复旦大学研究团队在黑色素瘤转移机制研究方面获新突破！

近日，复旦大学附属中山医院党委书记顾建英教授团队联合周宇红教授团队以及复旦大学附属肿瘤医院陈勇教授团队，在国际知名期刊《Nature Communications》上在线发表了题为Delineating the early dissemination mechanisms of acral melanoma by integrating single-cell and spatial transcriptomic analyses的研究成果。该研究通过单细胞联合空间转录组技术，在国际上刻画了肢端恶黑淋巴结转移的时空图谱，为肢端恶黑淋巴结转移的分子机制及干预靶点，提供了丰富的数据和理论基础。

研究背景

肢端黑色素瘤(AM)是一种罕见的黑色素瘤亚型，主要发生在手掌、脚底和甲床等不容易受到阳光照射的皮肤区域。虽然AM只占所有黑色素瘤病例的2-3%，但在亚洲、非洲和西班牙裔患者中有一半患有该类型黑色素瘤。手术治疗是早期肢端恶黑患者优选的治疗方式，然而相较于欧美常见的皮肤型黑色素瘤，肢端恶黑患者术后发生转移的概率较高，从传统的PD-1单抗及靶向治疗中获益较少。一旦发生转移后，患者的5年生存率不到5%，预后极差。淋巴结是肢端恶黑早期转移的重要路径，淋巴结转移状态严重影响肢端恶黑患者预后。因此，通过观察淋巴结是否有转移可以预测肿瘤进展情况，并常常可以指导黑色素瘤治疗计划的制定。

研究进展

为了全面描述AM的生态系统，研究人员采集了12名患者的原发肿瘤组织进行scRNA-seq分析。其中6名患者存在淋巴结转移（LN+AM），另外6名患者没有淋巴结转移（LN-AM）。这些患者的临床病理特征可以在补充表中找到，而代表性肿瘤H&E图像则可见于补充图1。

图1:AM生态系统的单细胞特征

研究人员建立了一个包含52,382个细胞和30,097个基因的聚合基因表达矩阵，并利用统一流形近似和投影(UMAP)图可视化得到38个分辨率为2.0的不同细胞群。为了确定主要的细胞类型，研究人员使用特定于每个群体的标记基因对其进行注释。11个群体被鉴定为肿瘤细胞，剩下的27个群体则被归类为非肿瘤细胞类型中的12种。

几乎每个患者都检测到这13种细胞类型，但它们的比例差异很大。黑色素瘤是丰富的细胞类型，具有较高的转录和CNV水平，这与其高度恶性特征相一致。T细胞是较丰富的免疫细胞类型，这与以前的研究结果一致。总体而言，AM表现出高度异质性，不能单纯通过观察总免疫细胞的比例来简化免疫冷特征的评估。

重要发现

MITF是一种与特定谱系生存相关的癌基因，在黑色素瘤的发展和复发过程中起着至关重要的作用。在转移性黑色素瘤中，MITF扩增更为常见，并且与患者总体生存率下降有关。低水平的MITF会导致G1阻滞、侵袭和衰老细胞，而高水平表达MITF的细胞则会增殖或分化。通过调节SCD1表达，MITF促进了饱和脂肪酸向单不饱和脂肪酸的转化，从而刺激了肿瘤细胞的增殖。近期研究团队发现了一种名为TT-012的化合物，它能够动态地结合到MITF上，并破坏其二聚体形成和DNA结合能力，从而抑制高表达MITF的黑色素瘤细胞以及肿瘤生长和转移。这些结果显示出在黑色素瘤进展过程中，MITF起着至关重要的作用。研究人员还得出结论，增强的MITF-FAO轴对促进LN转移具有关键作用，并认为阻断该轴可能是抑制AM肿瘤进展的潜在靶点。

研究结论

本研究从肿瘤细胞、免疫细胞和间质细胞三个层面解析了肢端恶黑淋巴结转移的分子生物学机制。本研究提供了LN+AM和LN−AM患者在免疫和肿瘤表型方面肿瘤生态系统异质性的更好理解。本研究结果可以成为一个宝贵的资源，促进对与淋巴结转移相关的机制的更深入理解，并协助开发更有效的治疗靶点和生物标志物来检测AM患者的淋巴结转移。