厦门大学夏宁邵院士团队揭示癌症免疫治疗潜在治疗靶点

1月2日，厦门大学夏宁邵院士团队在期刊《Nature Communications》上在线发表题为“Pharmaceutical targeting of OTUB2 sensitizes tumors to cytotoxic T cells via degradation of PD-L1”的研究论文，研究结果表明，OTUB2可能是癌症免疫治疗的潜在治疗靶点。

研究背景

促进肿瘤微环境（TME）内抗肿瘤免疫的能力对于肿瘤控制至关重要。癌症通常发展出不同的机制，使其能够逃避免疫系统的破坏。其中一个逃避机制涉及抗肿瘤细胞毒性T淋巴细胞（CTL）和肿瘤细胞之间的相互作用。肿瘤细胞通过多种与肿瘤细胞本身有关的机制，包括上调抑制性免疫检查点受体、影响肿瘤抗原呈递、分泌抑制性细胞因子或配体、改变代谢途径等等，从而抵抗或损害CTL的攻击，来进行抗击CTL的攻击。肿瘤细胞上程序化死亡-1配体1（PD-L1）与T细胞上的程序化死亡-1（PD-1）受体的结合导致T细胞的肿瘤杀伤活性被抑制，代表了肿瘤细胞免疫逃逸的关键机制。

Otubain-2（OTUB2）是一种去泛素化酶（DUB），属于卵巢肿瘤（OTU）超家族蛋白。OTUB2在人类恶性肿瘤中高表达，在身体各个器官中表达水平不同。其基因激活可以引起某些细胞类型的癌症转移，促进肝癌细胞生长，抑制细胞抗病毒反应，微调DNA修复途径的选择，并影响成骨分化。尽管对这种蛋白质的分子生物学进行了广泛的研究，但尚未有实质性的记录，证明OTUB2可能在T细胞中发挥免疫调节作用。据研究人员所知，尚无特异性临床相关的OTUB2抑制剂。

研究进展

在本研究中，研究人员展示了OTUB2在广泛的肿瘤细胞中是PD-L1的关键调节因子。OTUB2与PD-L1在内质网中相互作用，并干扰PD-L1的ERAD（内质网相关降解），从而损害T淋巴细胞介导的抗肿瘤免疫力。根据OTUB2结合口袋的结构基础，研究人员鉴定出OTUB2-IN-1，这是一种特异性的OTUB2抑制剂，可以减少肿瘤细胞中PD-L1蛋白的表达，并通过促进CTLs的强大肿瘤内渗透来抑制肿瘤生长。综上所述，数据表明OTUB2可能是癌症免疫治疗的潜在治疗靶点。

研究结果

综上所述，研究结果表明，OTUB2可能是癌症免疫治疗的潜在治疗靶点。