北京大学沈琳/彭智等合作发现肠道微生物组在胃肠道癌症耐药中的重要作用

1月8日，北京大学沈琳、彭智以及深圳未知君生物科技有限公司研究人员共同通讯在期刊《Cell Reports Medicine》上在线发表题为“Multi-omics of the gut microbial ecosystem in patients with microsatellite-instability-high gastrointestinal cancer resistant to immunotherapy”的研究论文，研究证明了肠道微生物组在药物耐药性中的重要作用，这将有助于未来将其作为预防性诊断工具和治疗靶点。研究发现将有助于指导癌症免疫治疗的临床实践，并进一步探索在胃肠癌患者中逆转免疫治疗耐药性的FMT的可行性和疗效。

研究背景

缺失错配修复（dMMR）亚型占胃肠癌患者的15%–22%，以及约5%的转移性/复发性胃肠癌。dMMR亚型的患者无法识别和修复某些自发突变，导致肿瘤突变负荷和微卫星不稳定性高（MSI-H）状态，因此更有可能从抗PD-1/PD-L1（靶向程序性细胞死亡蛋白-1 [PD-1] 或其配体 PD-L1 的抗体）免疫治疗中获益。根据现有证据，MSI状态是癌症免疫治疗中有效的生物标志之一。

然而，MSI-H/dMMR胃肠癌患者对免疫治疗的反应呈高度异质性，大约30%的MSI-H患者表现出原发性耐药性。约17%的MSI-H患者在2年治疗后出现获得性耐药性，并且这一比例通常随着治疗时间的延长而增加。考虑到MSI-H/dMMR亚型内比较一致的分子模式，理解影响疗效异质性的其他因素对于提高dMMR/MSI-H患者的免疫治疗反应非常重要。

研究进展

通过对微卫星不稳定性高/缺失错配修复（MSI-H/dMMR）胃肠癌患者的罕见队列进行综合多组学分析，研究人员确定了与原发性或获得性免疫治疗药物耐药性显著相关的生物标志。特别是，涉及精氨酸代谢和短链脂肪酸代谢的微生物、代谢通路和/或代谢产物表明肠道微生物和宿主对免疫治疗的反应涉及某些常见的分子机制。研究人员还建立了强大的机器学习模型，用于预测患者对免疫治疗的反应，除了“黄金”微卫星状态之外，这可以大大提高患者分层的准确性，以较大化治疗效果。

研究结果

综上所述，研究证明了肠道微生物组在药物耐药性中的重要作用，这将有助于未来将其作为预防性诊断工具和治疗靶点。研究发现将有助于指导癌症免疫治疗的临床实践，并进一步探索在胃肠癌患者中逆转免疫治疗耐药性的FMT的可行性和疗效。