浙江大学医学院王晓健/林文龙团队发现肿瘤免疫治疗新靶点

1月16日，浙江大学医学院王晓健、林文龙共同通讯在期刊《ADVANCED SCIENCE》上在线发表题为“Protein Kinase STK24 Promotes Tumor Immune Evasion via the AKT-PD-L1 Axis”的研究论文,研究揭示了STK24在通过磷酸化AKT和促进PD-L1表达来协调肿瘤免疫逃逸反应中的关键作用。STK24抑制有效地克服了肿瘤对抗PD1疗法的内在抵抗。鉴于STK24基因在多种肿瘤组织中的上调表达以及其与不良生存率的相关性，STK24可能是开发更有效的免疫治疗干预措施的有希望的靶点。

研究背景

针对细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）、程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）或程序性细胞死亡配体1（PD-L1）的免疫检查点阻断剂，在一部分癌症患者中表现出显著的疗效，包括非小细胞肺癌（NSCLC）、转移性黑色素瘤和微卫星不稳定肿瘤。然而，免疫激活治疗的广泛临床成功仍然有限。大多数患者表现出较差的反应，因为肿瘤免疫逃逸和对α-PD-1/PD-L1治疗的耐药性。

丝氨酸/苏氨酸激酶STK24属于Ste20家族的生发中心激酶（GCK）III亚家族，主要涉及激活调控多种细胞功能（包括细胞凋亡和细胞迁移）的丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）级联反应。

研究进展

在这项研究中，研究人员发现STK24通过削弱肿瘤免疫力来促进肿瘤发生。在免疫缺陷小鼠中，STK24缺陷对肿瘤形成没有明显影响，但在免疫正常的小鼠中显著阻碍肿瘤生长，并伴随着细胞毒性CD8+T细胞和自然杀伤（NK）细胞在肿瘤组织中的增加浸润。研究人员进一步发现，STK24通过磷酸化AKT的一个先前未被发现的Thr21位点来增强肿瘤细胞中PD-L1的表达。STK24缺陷显著提高了抗PD-1免疫治疗的疗效。STK24的表达水平与AKT Thr21磷酸化和PD-L1的表达呈正相关，与CD8+T细胞的浸润和患者的生存结果呈负相关。

STK24的下调克服了肿瘤对抗PD-1阻断免疫疗法的耐药性

研究结果

综上所述，研究揭示了STK24在通过磷酸化AKT和促进PD-L1表达来协调肿瘤免疫逃逸反应中的关键作用。STK24抑制有效地克服了肿瘤对抗PD1疗法的内在抵抗。鉴于STK24基因在多种肿瘤组织中的上调表达以及其与不良生存率的相关性，STK24可能是开发更有效的免疫治疗干预措施的有希望的靶点。