上海中医药大学发文揭示癌症免疫治疗新策略

1月17日，上海中医药大学张卫东、刘三宏共同通讯在期刊《Cell Reports Medicine》上在线发表题为“Benzosceptrin C induces lysosomal degradation of PD-L1 and promotes antitumor immunity by targeting DHHC3”的研究论文,研究结果揭示了BC的一种以前未被认识到的抗肿瘤机制，并代表了一种增强癌症免疫治疗效果的替代性免疫检查点阻断（ICB）治疗策略。

研究背景

免疫疗法对于癌症患者来说并不陌生。在过去的十年中，免疫疗法已成为癌症研究中热门的领域之一，从根本上改变了许多医生治疗疾病的方式。它不仅给予了癌症患者“治愈”的希望，还开启了癌症治疗的新时代。在癌症发展过程中，肿瘤细胞可以利用免疫检查点分子。肿瘤细胞通过过度表达免疫检查点分子来逃避免疫监视，导致免疫细胞诱导凋亡或失去免疫应答能力，从而减少免疫系统的攻击。

程序性细胞死亡配体-1（PD-L1）是一种I型整合膜糖蛋白，在不同类型的肿瘤中表达。在正常情况下，激活的抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞可以识别和产生对肿瘤细胞的直接杀伤反应。然而，过度表达PD-L1的肿瘤细胞具有特殊的生存能力。当PD-L1与程序性细胞死亡-1（PD-1）结合时，它可以导致进入肿瘤的CD8细胞毒性T细胞的减少、损伤肿瘤反应性溶解T细胞的反应、抑制调节性T细胞（Tregs）的功能、抑制免疫激活、逃避免疫系统的监视，然后侵入邻近组织。PD-L1不仅具有免疫抑制作用，还可以阻止肿瘤细胞凋亡。

阻断PD-1/PD-L1轴被认为是癌症免疫治疗的一种吸引人的治疗策略。然而，临床上受益的患者不到10%，并且会经历许多副作用。因此，需要新的策略来调节PD-1或PD-L1的表达，以实现免疫治疗的疗效。

研究进展

在这项研究中，研究人员发现了一种天然的海洋产物BC，BC通过减少PD-L1的丰度，增强T细胞对癌细胞的细胞毒性。BC通过激活肿瘤浸润的T细胞免疫，在携带MC38肿瘤的小鼠中发挥抗肿瘤作用。机制研究表明，BC可以通过抑制DHHC3酶活性来阻止PD-L1的棕榈酰化。随后，PD-L1从细胞膜转移到细胞质，并无法通过回收体内体返回细胞膜，从而引发PD-L1的溶酶体介导降解。BC与抗CTLA4的联合应用有效增强了抗肿瘤T细胞免疫。

研究结果

综上所述，研究结果揭示了BC的一种以前未被认识到的抗肿瘤机制，并代表了一种增强癌症免疫治疗效果的替代性免疫检查点阻断（ICB）治疗策略。