可使局部和远处肿瘤消退！南京大学揭示胃癌治疗新策略

1月17日，南京大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Enhanced Photodynamic Therapy Synergizing with Inhibition of Tumor Neutrophil Ferroptosis Boosts Anti-PD-1 Therapy of Gastric Cancer”，本研究中，研究人员发现脂质体包裹铁死亡抑制剂利普司他汀-1和改性光敏剂Icy7，记为LLI，可以显著抑制胃癌肿瘤生长。尤其是，LLI减轻了TME免疫抑制，并引发了具有免疫记忆的强效TME和全身抗肿瘤免疫。该方法可使局部和远处肿瘤均消退，实现远隔效应。这些结果突出了LLI治疗GC的巨大潜力。

研究背景

2020年，胃癌是第五大常见癌症，是所有癌症相关死亡的第4大原因(7.7%)。胃癌的发病率在亚洲特别高，尤其是在中国、韩国和日本等国家。对于胃癌的治疗，手术仍是关键的根治手段。然而，由于症状出现较晚，大多数病例在晚期才得到诊断。尽管手术技术、化疗和靶向治疗不断进步，胃癌患者的5年总生存率仍不理想。因此，迫切需要早期诊断和开发创新的抗癌疗法。肿瘤治疗的终目标是消除原发肿瘤，管理潜在转移灶，并触发全身抗肿瘤免疫反应，终清除所有恶性细胞。

目前的免疫治疗，特别是免疫检查点阻断(ICBs)，已经在越来越多的癌症类型中显示出增强的结果。然而，相当一部分癌症患者对现有的ICBs治疗仍无反应。研究人员利用脂质体将ICD诱导剂Icy7和铁死亡抑制剂利普司他汀-1 (LLI)共包封，开发了一种免疫调节纳米药物，设计了纳米级LLI在GC组织中积累，诱导肿瘤细胞的ICD，抑制了TME内中性粒细胞的铁凋亡，逆转了免疫抑制微环境，从而促进GC的免疫治疗。

研究进展

研究人员采用流式细胞术检测10例胃癌患者配对外周血、正常组织和肿瘤组织中性粒细胞铁死亡情况。研究结果显示，肿瘤内中性粒细胞中CD71(铁死亡的已知细胞标志物)水平较高，表明其对铁死亡的易感性。免疫荧光染色显示胃癌组织中性粒细胞的CD71表达水平高于配对外周血中性粒细胞。CD8+T细胞是抗肿瘤免疫反应中较强大的效应细胞。中性粒细胞铁死亡与CD8+ T细胞呈负相关，与CD4+T细胞无相关性。此外，中性粒细胞铁死亡与CD206+巨噬细胞(M2 TAMs)水平呈正相关，而与CD86+巨噬细胞(M1 TAMs)水平无明显相关性。中性粒细胞铁死亡与树突状细胞(dendritic cells, DCs)成熟呈负相关。这些结果表明，中性粒细胞铁死亡在胃癌中产生了免疫抑制性的TME。更重要的是，TME中的中性粒细胞(CD11b+CD15+细胞)表达更多的CD71，提示中性粒细胞铁死亡可能是胃癌的潜在治疗靶点。

图1：肿瘤内中性粒细胞易发生铁死亡，并创造了免疫抑制性肿瘤微环境。

研究亮点

在激光照射下，光敏剂产生ROS诱导肿瘤细胞ICD，增强APCs的抗原递呈。此外，研究发现中性粒细胞铁死亡在肿瘤中可引起免疫抑制，药物抑制铁死亡可导致肿瘤消退，并与抗pd -1抗体表现出协同治疗效果。研究发现不同的纳米药物均表现出抑制肿瘤生长的作用。在LL(+)和LI(+)联合治疗中，LLI(+)的使用导致了肿瘤生长的显著降低。LLI(+)联合抗pd -1抗体治疗对抑制肿瘤生长较有效，表明Icy7和liprostatin -1具有协同作用，从而有助于抗pd -1治疗的疗效。与LLI(+)组相比，LLI(+)组与LLI(+)组的效果相似，表明光敏剂Icy7的抗肿瘤作用需要激光照射。实验还表明LLI(+)联合抗pd -1抗体导致的凋亡率较高，增殖水平较低，表明PDT与铁死亡抑制协同作用，有助于抗pd -1治疗。

据报道，PDT通过诱导全身抗肿瘤免疫反应而对远处肿瘤产生脱落效应。因此，研究人员研究了使用不同的纳米药物和激光照射治疗原发性肿瘤后，未经治疗的远处肿瘤的生长情况。实验结果表明，LLI(+)和抗pd -1抗体联合治疗不仅对原发肿瘤，而且对远处肿瘤也有明显增强的全身抗肿瘤免疫。

研究结论

综上，研究人员发现中性粒细胞易发生铁死亡，从而在胃癌中产生免疫抑制的TME，并提示这可能是胃癌的潜在治疗靶点。尤其是，LLI减轻了TME的免疫抑制，并诱导了具有免疫记忆的强效TME和全身抗肿瘤免疫。该方法使局部和远处肿瘤均消退，达到了远隔效应。这些结果强调了LLI在治疗胃癌方面的巨大潜力。