暨南大学等团队揭示非小细胞肺癌新治疗靶点

1月18日，暨南大学和海军军医大学研究人员共同通讯在期刊《Cell Death Discovery》上在线发表题为“Targeting PAK4 reverses cisplatin resistance in NSCLC by modulating ER stress”的研究论文,研究结果表明，通过抑制GRP78表达，PAK4敲低可以通过调节内质网应激来促进NSCLC对顺铂的敏感性。因此，PAK4可能是NSCLC化疗耐药性的一个有价值的治疗靶点。

研究背景

目前全球肺癌是导致癌症相关死亡的主要原因，其中大部分是由于非小细胞肺癌（NSCLC）引起的。目前，完全切除手术是治疗NSCLC有效的方法。然而，大多数被诊断为NSCLC的患者在诊断时已经错过了手术的机会。化疗是治疗晚期NSCLC的主要方法，使用顺铂的化疗是一线治疗的主要方法。

顺铂通过诱导凋亡直接杀死癌细胞。然而，长期使用顺铂常常导致耐药，从而导致治疗失败，如肿瘤进展或复发，终导致死亡事件。顺铂耐药通常由于细胞防御机制导致，这种机制通过减少介导凋亡的能力、增强DNA损伤修复、改变细胞周期检查点和破坏细胞骨架组装来赋予耐药性。然而，顺铂耐药的确切机制仍然不清楚。

p21活化激酶(PAKs)是一个丝氨酸/苏氨酸(Thr)蛋白激酶家族，与许多致癌信号通路密切相关。多种人类实体恶性肿瘤均表现出Pak亚型的突变激活或过表达。PAKs在基因转录、细胞骨架重组、致癌转化、细胞增殖和细胞侵袭等方面发挥调控作用。

研究进展

PAK4可能在非小细胞肺癌中与顺铂耐药性显著相关。为了确认这一点，使用A549-res和NCI-H520-res细胞构建了稳定的PAK4敲下（shPAK4）细胞。将细胞与不同浓度的顺铂（2.5、5、10、20、40、60、80和100μmol/L）孵育。与shCtrl细胞相比，表达shPAK4的A549-res和NCI-H520-res细胞中的顺铂IC50值降低。集落形成实验显示，PAK4敲下显著抑制了A549-res和NCI-H520-res细胞的集落形成能力。在体外用5μmol/L顺铂处理后，PAK4缺失显著增加了细胞凋亡比例。PAK4缺失细胞中的凋亡标记物（剪切的caspase-3、剪切的caspase-9和剪切的PARP）的比例明显增加。这些数据表明，PAK4敲下增强了非小细胞肺癌顺铂耐药细胞的凋亡。在对照组（A549和NCI-H520）中也观察到了类似的结果。实验结果表明，PAK4敲下促进了非小细胞肺癌细胞对顺铂的敏感性。

研究结果

综上所述，研究结果表明，通过抑制GRP78表达，PAK4敲低可以通过调节内质网应激来促进NSCLC对顺铂的敏感性。因此，PAK4可能是NSCLC化疗耐药性的一个有价值的治疗靶点。