华中科技大学发现肝细胞癌新靶向治疗策略

1月21日，华中科技大学同济医学院附属同济医院研究团队在期刊《ADVANCED SCIENCE》上在线发表题为“YTHDF2 Is a Therapeutic Target for HCC by Suppressing Immune Evasion and Angiogenesis Through ETV5/PD-L1/VEGFA Axis”的研究论文,研究结果揭示了YTHDF2在HCC预后和靶向治疗中的潜在应用，靶向YTHDF2可能为HCC治疗提供新的联合治疗策略。

研究背景

肝细胞癌（HCC）是全球第三大导致癌症相关死亡的原因。HCC患者通常在晚期被诊断，无法进行根治性手术。在过去的几十年中，已经开发了包括酪氨酸激酶抑制剂、抗血管生成抗体和免疫检查点抑制剂在内的系统治疗方法，以延长HCC患者的生存时间。然而，HCC的预后仍然不尽如人意，并且阐明HCC形成和进展的分子机制以及开发新的有效治疗靶点仍然具有挑战性。

YTH N6-甲基腺苷RNA结合蛋白2（YTHDF2）是较早发现的m6A阅读器，它通过识别m6A修饰并通过其N末端101-200个氨基酸结合CCR4-NOT脱腺苷酸酶复合物来降解目标mRNA。YTHDF2还可以以HRSP12依赖的方式结合到m6A修饰的mRNA上，导致RNase P/MRP（核糖核酸内切酶）剪切。靶向YTHDF2可以作为一种抑制癌症并增强抗肿瘤治疗效果的策略。然而，YTHDF2在HCC治疗中的价值尚未得到充分探索。

研究进展

在本研究中，研究人员发现YTHDF2通过三甲基化组蛋白H3赖氨酸4 (H3K4me3)和H3赖氨酸27乙酰化(H3K27ac)修饰其启动子区域异常增强表达，YTHDF2表达升高提示HCC患者预后不良。YTHDF2募集真核翻译起始因子3亚单位B (eIF3b)，促进m6A修饰的ETS变体转录因子5 (ETV5) mRNA的翻译，从而增强PD-L1介导的免疫逃逸和VEGFA介导的血管生成。在原位肝癌动物模型中，利用具有肝癌亲和力的脂质体靶向YTHDF2成功地抑制了肝癌的生长和转移。

靶向YTHDF2可以在体内抑制HCC的进展

研究结果

综上所述，研究结果揭示了YTHDF2在HCC预后和靶向治疗中的潜在应用，靶向YTHDF2可能为HCC治疗提供新的联合治疗策略。