国科大、上海交大联合发文：针对结直肠癌治疗新思路

近日，中国科学院大学许琛琦和朱正江、上海交通大学医学院王志刚与团队在期刊《EMBO Molecular Medicine》发表研究“Shaping immune landscape of colorectal cancer by cholesterol metabolites”，揭示了肿瘤微环境的一种代谢信号决定了MSS CRC独特的免疫图景。

研究背景

结直肠癌（CRC）是诊断较深的癌症类型之一，死亡率很高。CRC可分为微卫星稳定性（MSS;~85%的患者）和微卫星不稳定性（MSI;~15%的患者）亚型。MSI CRC 是对抗 PD-1 免疫疗法反应率较高的癌症类型之一。然而，MSS CRC 对抗 PD-1 和/或抗 CTLA4 治疗不敏感，尽管 MSS CRC 的肿瘤突变负荷水平与抗 PD-1 反应性癌症相当。免疫疗法在MSS CRC中的不良性能反映了研究CRC亚型免疫景观的迫切需求。

通过各种技术分析 CRC 免疫景观揭示了 MSS CRC 中促炎性 CD4 T 细胞亚群 Th17 的富集。在MSI CRC中，另一个CD4 T细胞亚群Th1和细胞毒性CD8 T细胞富集。Th1 和 CD8 T 细胞的抗肿瘤功能已得到充分证明，但 Th17 在不同类型癌症中的作用取决于环境。白细胞介素 17A （IL-17A）是 Th17 分泌的主要细胞因子，已知可通过免疫和癌症调节机制促进 CRC 进展。IL-17A水平高与CRC预后不良有关，IL-17A消融可以预防CRC转移。此外，IL-17 通过募集中性粒细胞介导多种癌症类型的 PD-1 耐药性。因此，了解 MSS CRC 中 Th17 富集的分子决定因素具有很高的临床意义。

研究进展

我们收集了两种常用的MSS CRC细胞系的条件培养基（CM）：小鼠CT26细胞和人Caco2细胞。在细胞培养物中补充 CRC 培养基可促进幼稚 CD4 T 细胞向 Th17 谱系的极化，但不会向 Th1 或 Treg 谱系极化（图 1A-C 和 EV1A-C）。我们还将 MSS CRC CM 添加到 CD8 T 细胞培养物中，观察到对细胞活化和效应器功能没有影响，分别由 CD44 表面水平和细胞因子产生表示（图 1D-F 和 EV1D-F）。因此，MSS CRC CM 似乎对 Th17 细胞具有特异性极化作用。视黄酸受体相关的孤儿受体γ（RORγt）是Th17极化的主要转录因子（Ivanov等人，2006），其缺陷甚至部分消除了MSS CRC CM的Th17极化效应（图1G）。

图1 MSS CRC细胞分泌的亲脂因子对Th17细胞的特异性极化

图 EV1Caco2 细胞极化 Th17 细胞而不影响其他 T 细胞亚型

Th17 可由细胞因子和代谢线索诱导。CT26 CM中诱导Th17的细胞因子的微量水平远低于通常用于诱导Th17的细胞因子浓度（图1H）。另一方面，从CT26 CM中分离出的脂蛋白可以极化Th17，表明亲脂分子可以介导Th17极化（图1I）。此外，T 细胞中低密度脂蛋白受体（LDLR）的耗竭通过 CT26 CM 消除了 Th17 极化（图 1J），进一步证明了 MSS CRC 中亲脂分子的依赖性促进了 Th17 极化。

研究结果

在这项研究中，我们确定了一种代谢线索，该线索决定了MSS CRC的独特免疫景观。通过分泌直接激活RORγt的远端胆固醇前体，MSS CRC细胞可以将T细胞极化为Th17细胞，这些细胞在结直肠癌中具有良好的促肿瘤功能。对大型人类癌症队列的分析揭示了MSS CRC中胆固醇生物合成的异步模式，这是远端胆固醇前体异常积累的原因。在临床前MSS CRC模型中，通过药物或遗传干预抑制胆固醇生物合成酶Cyp51，通过Th17调节机制降低肿瘤内远端胆固醇前体的水平并抑制肿瘤进展。因此，我们的研究揭示了一种新的癌症-免疫相互作用机制和一种难以治疗的MSS CRC的干预策略。

确定了塑造具有微卫星稳定性（MSS CRC）的结直肠癌独特免疫景观的代谢线索。肿瘤分泌的远端胆固醇前体（DCP）极化 17 型 T 细胞，从而诱导免疫抑制微环境以促进肿瘤进展。