天津医科大学发现乳腺癌治疗新靶点

近日，天津医科大学研究人员在期刊《Cell Death Discovery》上发表了题为“CYB561 promotes HER2+ breast cancer proliferation by inhibiting H2AFY degradation”的研究论文，本文中，研究人员证实CYB561 (Cytochromeb561)在BRCA中高表达，并与不良预后相关，尤其是在her2阳性BRCA中。过表达CYB561可通过抑制H2AFY泛素化，上调her2阳性BRCA细胞中macroH2A (H2AFY)的表达，在her2阳性BRCA细胞中高表达CYB561可促进细胞的增殖和迁移。此外，研究人员已经证明CYB561调节H2AFY的表达，从而影响H2AFY的下游分子NF-κB的表达。这些发现已通过体内实验得到验证。总之，研究人员认为CYB561可能是治疗her2阳性BRCA的一个新的治疗靶点。

研究背景

乳腺癌(BRCA)是全球女性常见的恶性肿瘤，占中国女性癌症死亡的第5位。不同分子亚型的乳腺癌，如Luminal A、Luminal B、富含her2的乳腺癌和三阴性乳腺癌(TNBC)，表现出不同的临床行为，具有不同的预后，需要个性化的治疗方案。大约15-20%的人表皮生长因子受体2 (HER2)在乳腺癌中扩增和/或过表达。her2阳性BRCA侵袭性强，无病生存期短，预后差。HER2基因位于17q12，属于表皮生长因子受体(HER)家族成员，在细胞生理过程中发挥重要的调控作用。Luminal B BRCA亚型具有高度增殖、转移和常耐药的特点，导致预后不良。三阴性乳腺癌预后较其他亚型差，10年生存率不足50%。因此，针对不同分子亚型的BRCA寻找新的治疗靶点势在必行。

细胞色素b561(CYB561)属于细胞色素b561家族成员A1，位于17q23.3。CYB561的功能是转移电子，从抗坏血酸接收一个电子，并将这个电子转移到细胞膜上。CYB561促进的生理功能包括应激防御、细胞壁修饰、铁代谢、肿瘤抑制和不同的神经过程(如记忆保留)。研究报道CYB561在乳腺癌患者组织中高表达，与不良预后相关。

研究进展

BRCA已成为女性癌症的主要形式，其发病率超过了肺癌。值得注意的是，ERBB2扩增或过表达的乳腺癌患者可以从ERBB2靶向干预中获得治疗效果，包括抗ERBB2抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂。然而，患有乳腺癌的年轻女性面临着更高的性脆弱性和心理困扰。因此，研究乳腺癌发生发展的机制并确定潜在的治疗靶点是研究的重点。在过去的20年里，中国的乳腺癌筛查开始受到关注，并逐渐变得规范化。乳腺癌的分子分型不仅可以准确地将乳腺癌患者分配到不同的预后组，还可以为治疗提供指导。在这项研究中，研究人员发现CYB561在HER2阳性BRCA患者中过度表达，并与较差的生存率相关。CYB561在体内外均可显著促进HER2阳性BRCA的增殖，并通过抑制H2AFY的泛素化作用调节其表达，提示CYB561可能成为HER2阳性乳腺癌治疗的潜在靶点。

CYB561抑制H2AFY的泛素化

研究结论

总之，本研究表明，作为一种癌基因，CYB561对HER2阳性BRCA细胞的快速增殖和生长产生了显著影响，无论是在体外还是在体内。此外，研究人员发现CYB561在调节H2AFY并通过泛素化调控维持其稳定性中起着至关重要的作用。这反过来导致下游分子NF-κB的上调，从而促进HER2阳性乳腺癌的加速发展。因此，CYB561-H2AFY-NF-κB信号通路可能在阻碍HER2阳性BRCA进展方面具有重要意义。