重庆医科大学夏杰/黄爱龙/邱建国团队发现肝癌治疗新靶点

1月29日，重庆医科大学夏杰/黄爱龙/邱建国研究团队在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了题为“EGR1 suppresses HCC growth and aerobic glycolysis by transcriptionally downregulating PFKL”的研究论文，研究结果表明，EGR1在HCC中具有抗肿瘤功能，EGR1作为一种肿瘤抑制基因在HCC中具有治疗潜力，EGR1基因治疗可能为HCC患者带来益处。

研究背景

肝细胞癌(HCC)是全球癌症相关死亡的第三大常见原因，每年导致约83万人死亡，是一个重大的公共卫生问题。HCC的总生存率明显较低，中位生存期通常为6 ~ 10个月。然而，晚期HCC的治疗选择受到限制。索拉非尼作为FDA批准的唯一初始全身性治疗药物已有10年。然而，索拉非尼治疗HCC的效果并不令人满意。索拉非尼肝细胞癌评估随机方案试验表明，索拉非尼仅使HCC患者的总生存期延长2.8个月。因此，快速发现新的肝癌治疗靶点，解决索拉非尼耐药问题至关重要。

(EGR1)是一种锌指转录因子，参与重要的细胞过程，包括细胞生长、转移、凋亡和DNA修复。近期，研究人员进行了测序分析和生物信息学分析，发现EGR1在DEN和HBX诱导的肝细胞癌小鼠模型中起核心调节作用。然而，EGR1在肝癌发生中的作用仍是学术界争论的话题。现有文献表明，EGR1在HCC中具有肿瘤抑制和肿瘤促进的双重作用。然而，考虑到EGR1的转录因子特性，这些研究没有全面地检查整个基因表达谱，也没有在操纵EGR1后进行后续的机制分析。因此，需要更多的研究来阐明EGR1在HCC发生发展中的确切功能和参与的分子机制。

研究进展

在这项研究中，研究人员已经确定了EGR1作为HCC的转录因子靶点。研究结果表明，EGR1在HCC中表达下调，并且EGR1在体外和体内均抑制HCC的生长。关于EGR1的抗肿瘤作用，研究发现EGR1通过转录抑制PFKL的表达，抑制PFKL介导的糖酵解。这些发现为EGR1在HCC中作为肿瘤抑制因子发挥作用提供了证据，表明靶向转录因子EGR1有望成为HCC治疗的可行策略。

研究人员检测了EGR1表达改变后的基因表达谱，包括EGR1过表达和敲除。通过基因集富集分析(GSEA)，研究人员发现EGR1过表达后，糖酵解通路显著下调，而EGR1敲除后，糖酵解通路上调。随后的实验提供了支持EGR1在有氧糖酵解中的抑制作用的证据。

研究人员观察到EGR1的下调导致PFKL的表达增加，从而增强糖酵解，从而导致对索拉非尼的耐药。此外，EGR1的过表达增强了HCC细胞对索拉非尼的敏感性。相反，PFKL的过度表达促进了HCC细胞索拉非尼耐药的进展。此外，EGR1联合索拉非尼进一步抑制HCC细胞的增殖和肝癌肿瘤的生长。本研究表明，与单一索拉非尼治疗相比，EGR1和索拉非尼联合治疗可能是一种有前景的治疗方法。

EGR1可增强肝癌细胞和移植瘤对索拉非尼的敏感性

研究结论

综上所述，本研究结果表明，EGR1在体外和体内都对肝癌的生长具有抑制作用。这种抑制是通过EGR1结合到PFKL的启动子区域，导致PFKL的转录抑制，进而抑制糖酵解过程。此外，EGR1的下调与索拉非尼耐药相关，而EGR1的过表达或EGR1基因治疗可增强肝癌细胞和移植瘤对索拉非尼的敏感性。这些结果表明EGR1在HCC中具有抗肿瘤功能，突出了EGR1基因治疗作为一种治疗方法的潜力。