复旦邵志敏教授、余科达教授再发现抑制三阴性乳腺癌进展的新路径

2024年1月29日，复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科余科达教授、邵志敏教授共同通讯在期刊《Cell Reports Medicine》上发表题为“Targeting EMSY-mediated methionine metabolism is a potential therapeutic strategy for triple-negative breast cancer”的研究论文，揭示了抑制三阴性乳腺癌进展的新路径：蛋白EMSY通过重塑肿瘤代谢微环境，增强甲硫氨酸代谢实现对靶基因的调控，从而促进乳腺癌干细胞的富集以及肿瘤生长；并通过小动物模型证实“甲硫氨酸剥夺饮食”可特异性地清除肿瘤干细胞，终抑制肿瘤进展，有望成为诊疗三阴性乳腺癌的新策略。

研究背景

三阴性乳腺癌（TNBC）是一种生物学和临床异质性疾病，约占诊断乳腺癌的12%-17%，由于早期复发率高和治疗选择有限，预后非常惨淡。我们之前的多组学研究包括复旦大学上海癌症中心（FUSCC）TNBC的465名中国患者，描述了一个强大的分类系统，具有四种具有不同分子特征的转录组亚型：间充质样（MES）、管腔雄激素受体（LAR）、免疫调节（IM）以及基底样和免疫抑制（BLIS）亚型。我们进一步揭示了每种转录组亚型的潜在治疗靶点，并对转移性TNBC进行了伞形试验（FUTURE，ClinicalTrials.gov，NCT03805399），以评估与这些靶点相关的临床疗效。FUTURE试验显示出令人鼓舞的客观缓解率（ORR）为29%，明显高于传统化疗的ORR（5%-15%）。然而，相应靶向治疗的治疗结果并未达到我们的预期，尤其是MES亚型。因此，需要更深入地了解MES亚型以识别新的靶标。基因表达谱分析显示，MES亚型在乳腺干细胞通路中富集，并显示出癌症干细胞（CSCs）的特征。因此，有必要探索CSC调控的关键信号分子及其驱动机制。

CSCs，也称为乳腺肿瘤起始细胞，是存在于肿瘤肿块内的肿瘤细胞的一个亚群，其特征是肿瘤发生、自我更新、化疗耐药、复发和转移。因此，特异性消除CSCs可能是重要的治疗策略之一。EMSY是一种促癌染色质重塑剂，可促进BRCAness表型，竞争性结合KDM5B的JmjC结构域，抑制其去甲基化的酶活性，重塑蛋氨酸代谢和H3K4me2/3表观遗传重编程，增强CSC特性。与之前的报道一致，我们发现蛋氨酸剥夺相关的代谢可能是CSCs的靶向代谢脆弱性。

研究结果

该研究通过复旦大学附属肿瘤医院三阴性乳腺癌队列的多组学数据整合分析、细胞功能实验、小鼠模型以及临床样本验证，鉴定出多个在三阴性乳腺癌干细胞亚群扩增表达且明显影响ALDH阳性（BCSC经典标志物）细胞富集比例的重要分子；其中，可以诱导肿瘤细胞产生类似BRCA突变表型的蛋白EMSY被发现在三阴性乳腺癌干细胞群体中扩增高表达，促进ALDH+ 细胞富集，增强肿瘤干细胞的自我更新和肿瘤起始能力，并与三阴性乳腺癌患者的不良预后呈明显正相关。

从机制上讲，EMSY竞争性地结合在KDM5B的JmjC结构域，这一结构域对KDM5B酶活性至关重要；EMSY抑制KDM5B酶活性从而调控甲硫氨酸代谢状态和H3K4me3甲基化水平，促进乳腺癌干细胞自我更新和肿瘤发生。此外，在EMSY扩增的TNBC-PDX模型中，PARP抑制剂(尤其是非肿瘤干细胞)和甲硫氨酸剥夺(尤其是肿瘤干细胞)联合治疗更好地杀伤肿瘤细胞，降低乳腺癌干细胞比例，抑制肿瘤生长。

研究意义

余科达教授表示，该研究阐释了EMSY介导的甲硫氨酸代谢对肿瘤干细胞调控作用以及三阴性乳腺癌进展的新分子机制，提出并证实PARP抑制剂和饮食中甲硫氨酸剥夺的联合治疗策略。表明肿瘤干细胞独特的氨基酸代谢特征并靶向其脆弱性将会是临床上清除肿瘤干细胞的重要手段，可作为治疗肿瘤的新策略。