广州医科大学揭示三阴性乳腺癌潜在生物标志物和药物靶点

2月1日，广州医科大学郑国沛、林英、刘浩共同通讯在期刊《CLINICAL AND TRANSLATIONAL MEDICINE》上在线发表题为“The TGFβ2-Snail1-miRNATGFβ2 Circuitry is Critical for the Development of Aggressive Functions in Breast Cancer”的研究论文,研究确定了一种新的参与三阴性乳腺癌（TNBC）的TGFβ2/Smad-Snail1/EZH2-miRNATGFβ2分子回路。前馈环路对于维持该亚型乳腺癌的间质表型和侵袭性行为至关重要。分泌的TGFβ2可能作为TNBC检测和治疗的潜在生物标志物和药物靶点。

研究背景

缺乏有效的靶向治疗方法以及TNBC对标准化疗方案的不良反应经常导致患者迅速死亡。TNBC通常会激活上皮-间质转化（EMT）程序，这是一种细胞去分化过程，在胚胎发育、炎症反应、组织纤维化和癌症转移过程中促进细胞多能性的获得。EMT降低了肿瘤细胞间的粘附性，并增加了肿瘤细胞的运动能力。EMT赋予肿瘤细胞类似于癌干细胞（CSCs）的特性，并易于在药物治疗过程中产生耐药性。在BC患者的血液样本中存在大量含有EMT和CSC标记物的循环肿瘤细胞。因此，阐明调控EMT的分子回路有助于在开发治疗和预防这种致命疾病的治疗方法方面取得重大进展。

转化生长因子-β（TGFβ）被认为是一种多功能细胞因子，它诱导上皮-间质转化（EMT），在胚胎发育和组织稳态中发挥关键作用。TGFβ还调节炎症和免疫反应，并抑制上皮细胞的增殖。在肿瘤生长的早期阶段，TGFβ通过抑制细胞生长并增加细胞凋亡发挥肿瘤抑制作用，而在晚期阶段，它则作为肿瘤促进剂诱导EMT、增加侵袭和转移、抑制免疫反应并促进宿主与癌细胞的相互作用。

研究发现

在本研究中，研究人员发现TGFβ2是在体外和体内TNBC细胞系和肿瘤样本中过表达的主要亚型。它的表达是维持在TNBC中观察到的间充质性状和侵袭性行为所必需的。这种 TGFβ2/Smad 信号通路增加了 Snail1 的表达，Snail1 与 zeste 同源物-2 （EZH2）的增强子相互作用并募集，以沉默特定微小RNA（miRNA）miRNAsTGFβ2（包含miR-145、miR-200a和miR-141）的表达，这是一种主要的内源性TGFβ2抑制剂。这种 TGFβ2/Smad-Snail1/EZH2-miRNATGFβ2型前馈环路仅在 TNBC 中运行，而不在管腔亚型 BC 中运行，因为 ERα 通过与 Smad 相互作用并阻断管腔 BC 中的 Snail1 表达来中断该环路。

转化生长因子-β2（TGFβ2）在乳腺癌（BC）中的表达模式

研究结果

综上所述，研究确定了一种新的参与三阴性乳腺癌（TNBC）的TGFβ2/Smad-Snail1/EZH2-miRNATGFβ2分子回路。前馈环路对于维持该亚型乳腺癌的间质表型和侵袭性行为至关重要。分泌的TGFβ2可能作为TNBC检测和治疗的潜在生物标志物和药物靶点。