中山大学等团队发现新肝细胞癌生物标志物和治疗靶点

2月2日，中山大学李孟鸿、周仲国和暨南大学张海鹏共同通讯在期刊《ADVANCED SCIENCE》上在线发表题为“CSN6-SPOP-HMGCS1 Axis Promotes Hepatocellular Carcinoma Progression via YAP1 Activation”的研究论文，研究结果确定了CSN6-HMGCS1-YAP1轴介导HCC的肿瘤生长，并提出了针对非酒精性脂肪肝病相关HCC的治疗策略。研究表明，CSN6-HMGCS1-YAP1通路是HCC的预测性生物标志物，并可作为NAFLD相关HCC治疗的靶点。

研究背景

肝癌在全球范围内呈上升趋势，其中90%为肝细胞癌（HCC），并且是癌症相关死亡的第二大原因。肝脏作为一个中央代谢协调器，具有广泛的重要功能，包括对葡萄糖、脂质代谢和胆酸合成的调节。HCC的主要风险因素包括肝炎病毒感染、黄曲霉素污染和肝代谢疾病。在这些风险因素中，非酒精性脂肪肝病（NAFLD）作为肥胖流行的次要后果，被预测将成为未来肝细胞癌的主要原因。然而，对于与NAFLD相关癌症的治疗仍需进一步探索。

胆固醇代谢在维持细胞膜完整性和对抗肥胖、癌症等疾病的发展中起着重要作用。即使在胆固醇丰富的情况下，癌细胞仍然维持胆固醇生物合成以促进其增殖和微环境重塑。然而，针对胆固醇代谢进行癌症治疗的有效性总是受到限制。

研究发现

在这项研究中，研究人员发现CSN6在肝细胞癌（HCC）中高表达，并与不良生存率相关。CSN6通过YAP1核转位和激活，在体外和体内促进HCC癌细胞的生长。通过IP-质谱和定量蛋白质组学分析，研究人员确定了68个潜在的CSN6直接靶点，并发现CSN6直接调节HMGCS1蛋白的稳定性。进一步研究表明，CSN6通过阻止SPOP介导的HMGCS1泛素化和降解来稳定HMGCS1蛋白。机制研究显示MDM2是SPOP的新型E3连接酶。研究表明，CSN6-HMGCS1-YAP1通路是HCC的预测性生物标志物，并可作为NAFLD相关HCC治疗的靶点。

靶向HMGCS1-YAP1轴可抑制HCC生长

研究结果

综上所述，研究结果确定了CSN6-HMGCS1-YAP1轴介导HCC的肿瘤生长，并提出了针对非酒精性脂肪肝病相关HCC的治疗策略。研究表明，CSN6-HMGCS1-YAP1通路是HCC的预测性生物标志物，并可作为NAFLD相关HCC治疗的靶点。