山大齐鲁/北京协和/山东省肿瘤医院团队找到新的免疫热肿瘤标志物

近日，山东大学齐鲁医院李涛团队、北京协和医院赵海涛团队、山东第一医科大学附属肿瘤医院刘洁团队联合发表了一篇文章“Mutation status of the KMT2 family associated with immune checkpoint inhibitors (ICIs) therapy and implicating diverse tumor microenvironments”在《Molecular Cancer》上，他们在分析了四个ICI队列和TCGA泛癌队列后发现，存在组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶2（KMT2）突变的患者更容易从ICI治疗中获益（具体表现为总生存期[OS]、无进展生存期[PFS]更长，客观缓解率[ORR]更高）。

研究背景

组蛋白甲基化是一种常见的 DNA 修饰，在基因转录的调控中起着关键作用。这种修饰主要发生在组蛋白 N 末端的赖氨酸残基上，并由称为组蛋白-赖氨酸 N-甲基转移酶（KMT）的酶家族催化。组蛋白-赖氨酸 N-甲基转移酶 2 （KMT2）家族的成员包括几种亚型，包括 KMT2A、KMT2B、KMT2C 和 KMT2D，它们在不同阶段对细胞过程（如增殖、生长、发育和分化）产生显著影响。

新兴研究表明，在各种肿瘤中经常观察到 KMT2 基因的突变或异常表达。这些改变破坏了组蛋白甲基化，导致DNA损伤修复、基因表达和染色体结构失调，终影响其正常功能。因此，这些异常直接导致基因组不稳定性的积累，增加基因突变和染色体畸变的风险，从而促进肿瘤的发生和进展。此外，肿瘤细胞中的基因组不稳定性增强了肿瘤免疫原性，可能提高对免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的敏感性。因此，人们越来越关注研究KMT2基因在肿瘤免疫治疗中的作用。

然而，目前的研究主要集中在KMT2家族或特定癌症类型的单个基因上，缺乏对整个KMT2家族的全身效应及其对肿瘤免疫微环境的影响的全面研究。因此，使用多个免疫治疗队列和泛癌数据库进行系统分析至关重要，这些数据库可以提供广泛的遗传特征。本研究旨在从免疫治疗效果和肿瘤免疫微环境等多个维度探讨 KMT2 突变肿瘤对 ICI 治疗的反应和内在生物学联系。通过检查多个特征，本研究旨在为KMT2改变与肿瘤免疫治疗之间的关系提供强有力的证据，为该领域的进步做出贡献。

研究结果

在这项研究中，我们整合了 10 种癌症类型的四个接受 ICI 治疗的队列（n = 2069）和 The Cancer Genome Atlas 泛癌队列，并进行了全面的临床和生物信息学分析。我们的研究表明，KMT2家族基因突变患者在总生存期（P < 0.001，风险比[HR]=0.733[95%置信区间（CI）：0.632-0.850]）、无进展生存期（P=0.002，HR=0.669 [95%CI：0.518-0.864]）、持久临床获益（P < 0.001,54.1% vs. 32.6%）和客观缓解率（P < 0.001,40.6% vs. 22.0%）方面获益更多。通过对不同KMT2突变状态的肿瘤微环境的综合分析，我们观察到携带KMT2突变的肿瘤表现出增强的免疫原性，免疫细胞浸润增加，免疫细胞细胞毒性水平更高，表明倾向于“热肿瘤”表型。因此，我们的研究表明 KMT2 突变与对 ICI 治疗的更有利反应之间存在潜在关联，并涉及与 ICI 治疗反应相关的不同肿瘤微环境。

研究结论

这项研究表明，KMT2突变患者在OS、PFS、DCB和ORR方面从ICI治疗中获益显著。这些肿瘤被认为是“热肿瘤”，具有可能对ICI治疗更敏感的肿瘤微环境。因此，KMT2家族突变状态可以作为ICI治疗结果的有效预测因子，指示相关的肿瘤微环境变异并指导个性化治疗策略。