中山大学方文峰/张力团队发现非小细胞肺癌治疗新方案

近日，中山大学方文峰/张力研究团队在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了研究论文，题为“QL1706 (anti-PD-1 IgG4/CTLA-4 antibody) plus chemotherapy with or without bevacizumab in advanced non-small cell lung cancer: a multi-cohort, phase II study”。研究人员发现无论是否使用贝伐单抗，QL1706加化疗在一线环境中对EGFR野生型晚期NSCLC通常是耐受的，并且具有良好的抗肿瘤活性。此外，QL1706联合化疗和贝伐单抗对EGFR突变但TKI治疗失败的NSCLC患者显示出良好的抗肿瘤活性，证明了治疗这一人群的潜力。

研究背景

一线PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制剂已成为驱动阴性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗支柱。几项大规模的III期试验显示，单独使用PD-1抑制剂或联合使用CTLA-4抑制剂优于标准化疗。化学免疫疗法也作为各种癌症(如非小细胞肺癌)的一线选择。在KEYNOTE-189和407试验中，与安慰剂相比，帕博利珠单抗+化疗一线治疗延长了患者生存期。此外，CheckMate-9LA试验也证明了双重免疫治疗加化疗与化疗的总生存期(OS)优势。基于2年的持续OS获益，纳武单抗、伊匹单抗和化疗方案获得批准，成为晚期NSCLC基于免疫治疗的双重方案。尽管该方案具有令人印象深刻的生存益处，但超过50%的患者仍在1年内出现疾病进展，近50%的患者出现严重不良反应。

EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR- tkis)仍然是EGFR突变晚期NSCLC的标准治疗。尽管初始客观缓解率(ORR)较高，但肿瘤不可避免地对EGFR-TKIs产生耐药。继发性EGFR突变被认为是可能的耐药机制之一。在EGFR- tkis治疗失败的NSCLC患者中，50% ~ 60%的患者存在EGFR T790M突变。奥希替尼是第三代EGFR- tki，用于治疗EGFR T790M突变的NSCLC。目前，对于奥希替尼治疗进展或无EGFR T790M突变但一代/第二代EGFR- tkis治疗失败的患者，化疗仍被视为标准治疗。然而，其生存获益仍然有限。近年来，PD-1抑制剂联合化疗在该人群中进行了大量尝试。

研究进展

基于KEYNOTE 189研究，在ITT人群中观察到PD-L1阴性患者的mOS和mPFS较短，这突出了PD-L1阴性人群的医疗需求未得到满足。随后的大规模随机试验显示，PD-1和CTLA-4双重阻断可能对该人群有生存益处。到目前为止，几项试验已经研究了使用或不使用贝伐单抗在EGFR-TKIs后的EGFR突变NSCLC患者中的化学免疫治疗，但没有一项显示PFS改善。此外，ORIENT-31研究仅显示信迪利单抗+贝伐单抗和化疗的PFS益处，但没有延长OS。与现有证据相比，QL1706联合化疗和贝伐单抗治疗EGFR突变肿瘤的mPFS(8.5个月)和ORR(54.8%)似乎更有利。本方案是可控的，与化疗、贝伐单抗和PD-1/CTLA-4抑制剂的其他方案具有相似的安全性。基于令人鼓舞的疗效和可接受的安全性，双重免疫治疗加化疗和贝伐单抗可能是这一人群安全有效的选择。

QL1706(抗pd -1 IgG4/CTLA-4抗体)联合化疗加或不加贝伐单抗治疗晚期非小细胞肺癌

研究结论

总之，QL1706联合化疗(联用或不联用贝伐珠单抗)对晚期NSCLC显示出可控的安全性，对EGFR野生型NSCLC一线治疗的疗效令人鼓舞。此外，QL1706 +化疗和贝伐单抗对EGFR突变的突变患者在既往EGFR-TKIs进展中具有活性，显示出治疗该患者群体的潜力。