南京医科大学孙跃明/彭雯团队发现结肠癌治疗新策略

近日，南京医科大学孙跃明/彭雯研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“The Uridylyl Transferase TUT7-Mediated Accumulation of Exosomal miR-1246 Reprograms TAMs to Support CRC Progression”。为了深入了解巨噬细胞极化的机制，研究人员设计了一种能够模拟肿瘤免疫微环境(TIME)中TAMs的复杂结构的共培养系统来培养巨噬细胞。RNA-seq分析表明，外源性miR-1246在转录后水平调节TAMs的极化，强调了NLRP3在巨噬细胞极化中的关键作用。本研究发现强调了外泌体miR-1246作为巨噬细胞重编程触发器的重要性，并揭示了其在TIME中增强存在的新机制。

研究背景

结直肠癌(CRC)是中国常见的恶性肿瘤之一，近年来发病率有所上升。手术干预是目前治疗结直肠癌的主要方法，但对于晚期或转移病例的患者，手术干预往往不能取得满意的结果，因为多达30%的患者在手术治疗后长期复发或转移。

近年来，免疫治疗作为一种有前途的替代治疗方法，为手术获益甚微的患者带来了希望。然而，缺乏有效的治疗靶点一直阻碍了其广泛应用。免疫治疗的核心是肿瘤免疫微环境(TIME)的概念，该微环境为癌症的进展提供了“沃土”。免疫细胞，特别是肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)，或T细胞，通过与邻近癌细胞交换和传递物质和信息，构成了TIME的关键组成部分。

研究进展

为了评估外泌体对巨噬细胞极化的影响，研究人员从HCT116细胞中提取的外泌体处理M0巨噬细胞和细胞诱导的TAMs，并指定磷酸盐缓冲液(PBS)作为对照。正如预期的那样，与对照组相比，外泌体处理的巨噬细胞中M2标志物的表达显著增加。这些结果得到了流式细胞术分析的进一步支持，流式细胞术分析显示cd206阳性细胞的数量增加。为了确定外泌体暴露的巨噬细胞在CRC细胞发育中的作用，研究人员评估了CRC细胞在体外的增殖和迁移。结果表明，与对照组相比，外泌体处理的巨噬细胞增强了CRC细胞的增殖和迁移。这些发现证实了CRC细胞来源的外泌体在体外调节巨噬细胞极化。

由于巨噬细胞的表型转化调节癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力，研究人员试图研究miR-1246诱导的巨噬细胞对CRC进展的影响。研究结果表明外泌体miR-1246促进TAMs的极化，从而促进癌细胞的增殖、迁移和侵袭。

miR-1246诱导的巨噬细胞促进CRC进展

研究结论

总之，本研究强调了CRC细胞和巨噬细胞在TIME中的串扰。通过外泌体miR-1246的转移，肿瘤细胞将巨噬细胞重编程为一种肿瘤支持型，部分是通过抑制NLRP3的表达实现。研究结果表明，在CRC细胞中催化RNU2-1尿苷化以促进衰亡的TUT7的上调增加了外泌体miR-1246，这是通过hnRNPA2B1分选实现的。本研究揭示了巨噬细胞极化的新调节轴，并有可能成为CRC的一种新治疗策略。