福建医科大学揭示肝内胆管癌进展新机制和治疗新策略

近日，福建医科大学研究人员在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Escherichia coli-Induced cGLIS3-Mediated Stress Granules Activate the NF-κB Pathway to Promote Intrahepatic Cholangiocarcinoma Progression”。研究人员通过构建体外和体内ICC模型和患者源性类器官(PDOs)，表明大肠杆菌诱导一种新的RNA cirglis3 (cGLIS3)的产生，促进肿瘤生长。研究还表明，伊卡蒿素(ICA)和吉西他滨联合顺铂(GP)化疗可能是一种很有前景的治疗ICC的策略。

研究背景

肝内胆管癌(ICC)累及胆管二级分支，预后较差。它是第二常见的胆道恶性肿瘤，占原发性肝癌的10-15%。近年来，全球范围内ICC的发病率显著上升。然而，其发生和发展的机制尚不完全清楚。

先前的研究表明，肝胆管结石病(在肝脏内形成的结石)是ICC的高危因素，尤其是在中国。并发ICC和肝内胆管病的患者通常预后较差。虽然肝内胆管结石曾被认为是ICC的主要原因，但近期的研究表明，细菌在肝内胆管结石的形成和ICC的进展中起着重要作用。细菌通过与宿主胆汁组织相互作用促进肝内胆管病的发生，从而导致肝内胆管病诱导的胆汁淤积、细菌增殖和炎症反应。这些事件促进了ICC的进展。临床资料表明，ICC和肝内胆管结石患者经常表现出胆道微生物群的不平衡，包括大肠杆菌，可能促进ICC细胞的恶性行为。虽然之前的研究已经证实了大肠杆菌的致癌作用，很少有研究调查大肠杆菌的致癌行为。

研究进展

研究人员发现SG的形成常通过凝聚特定的靶蛋白或mrna引起细胞内信号通路之间的交互作用。例如，circVAMP通过应激颗粒（SGs）抑制c-Myc翻译从而抑制原癌基因Myc蛋白的表达。大肠杆菌刺激的ICC细胞出现NF-κB通路的异常激活，在包括ICC在内的恶性肿瘤的转移和耐药中发挥重要的调控作用。cglis介导的SGs引起NF-κB通路的持续激活。SGs阻断了IKKα mRNA的表达。这将引起NF-κB通路信号的持续激活，从而促进ICC的侵袭、迁移和化疗耐药。这一机制不同于以往对NF-κB通路的调控机制，揭示了大肠杆菌刺激ICC细胞中NF-κB通路活化和肿瘤进展的新途径。

先前的研究表明，大肠杆菌可能需要细胞因子来促进癌症。本研究结果表明，在大肠杆菌感染期间，IL6的上调尤其异常。根据研究结果，当加入抗IL6时，大肠杆菌干预导致的SGs组装增加和ICC的恶性行为在一定程度上得到了恢复。研究人员选择ICA作为一种具有双重作用(抑制IL - 6和NF-κB)的新药，可以显著抑制大肠杆菌刺激的ICC细胞中SGs的产生。本研究首次为ICC伴肝胆管结石病的发展提供了新的视角，并为SGs在肿瘤中的作用提供了新的理论基础。

ICA靶向Ecoli-cGLIS3轴抑制SGs形成的示意图

研究结论

综上，大肠杆菌通过上调剪接因子eIF4A3的表达，促进SGs的组装，导致NF-κB通路的持续激活，从而增强ICC的恶性程度。cGLIS3表达上调代表了ICC的一个有前景的诊断和治疗靶点，并为circRNA调控在癌症中的功能重要性增加了一个新的维度。本研究为ICC的治疗提供了新的机制和治疗策略。