中国科学院发文揭示胶质母细胞瘤新治疗方法

2月21日，中国科学院近代物理研究所狄翠霞、张红共同通讯在期刊《Cell Death & Disease》上在线发表题为“Modification of BCLX pre-mRNA splicing has antitumor efficacy alone or in combination with radiotherapy in human glioblastoma cells”的研究论文，研究结果确认了异常的BCLX mRNA剪接作为GBM的潜在治疗靶点，而通过SSOs调节BCLX前体mRNA的剪接是一种新颖的方法，可以单独或与放疗结合来抑制胶质母细胞瘤的发生。

研究背景

胶质母细胞瘤（GBM）是成年人中常见的恶性原发性脑肿瘤，预后较差。患者的中位生存期不足2年，5年生存率不到5%。尽管有标准治疗方案，但GBM患者的前景仍然不佳，在6个月内会出现复发，这部分是由于肿瘤细胞高度异质性和对放疗和化疗的原发性或获得性耐药性。因此，GBM患者的临床管理仍然是一个重大挑战，需要针对特定分子靶点的新型有效的治疗方案。

RNA剪接是多细胞真核生物转录组高度复杂性的基本步骤。替代性RNA剪接的失调是几乎所有癌症类型的特征标志。肿瘤中的异常剪接结果要么是由于关键剪接调节蛋白的表达异常，要么是由于可选择剪接基因的顺式调控元件突变。癌细胞可以产生特定于肿瘤的剪接变体来促进肿瘤发生和进展。此外，已发现可选择剪接的mRNA种类是化疗、免疫治疗或放疗耐药的重要机制，从而使癌细胞更容易受到剪接调控的影响。剪接调控可以通过两种有前景的方法实现：小分子剪接调控剂和结合特定RNA靶序列以调节前体mRNA剪接的剪接转换寡核苷酸（SSOs），为未来可能出现的基于剪接调控的癌症治疗提供了见解。

研究发现

在这项研究中，研究人员验证了胶质母细胞瘤（GBM）细胞倾向于通过剪接BCLX前体mRNA第2外显子近端5'剪接位点（5'PSS）而优先表达抗凋亡蛋白Bcl-xL。利用剪接切换寡核苷酸调节BCLX前体mRNA的剪接，阻断Bcl-xL的表达，显著降低了GBM细胞的存活率，并增加了胱天蛋白酶介导的凋亡。研究人员发现电离辐射也可以调节BCLX的选择性剪接。通过剪接调控抑制Bcl-xL能够有效增强2D和3D GBM细胞对放射治疗的敏感性。研究人员证明了BCLX剪接调节对正常星形胶质细胞没有细胞毒性。研究结果确认了异常的BCLX mRNA剪接作为GBM的潜在治疗靶点，而通过SSOs调节BCLX前体mRNA的剪接是一种新颖的方法，可以单独或与放疗结合来抑制胶质母细胞瘤的发生。

研究结果

综上所述，研究结果确认了异常的BCLX mRNA剪接作为GBM的潜在治疗靶点，而通过SSOs调节BCLX前体mRNA的剪接是一种新颖的方法，可以单独或与放疗结合来抑制胶质母细胞瘤的发生。