浙江大学梁廷波团队：发现“癌中之王”胰腺癌新靶点

2月24日，浙江大学梁廷波团队在期刊《Cell Death Discovery》上在线发表题为“ALYREF-JunD-SLC7A5 axis promotes pancreatic ductal adenocarcinoma progression through epitranscriptome-metabolism reprogramming and immune evasion”的研究论文，研究阐明了ALYREF的临床意义及其在人类PDAC中的致癌作用。ALYREF敲低通过损害JunD-SLC7A5-mTORC1轴抑制PDAC细胞增殖并减弱肿瘤免疫逃逸。这些发现为开发PDAC的潜在治疗策略提供了新的见解。

研究背景

胰腺导管腺癌（PDAC）是致命的疾病之一，只有10-15%的患者适合接受手术切除。与其他类型的癌症相比，PDAC相对化疗耐药，并且存活益处非常有限。此外，靶向治疗和免疫检查点抑制剂在PDAC治疗中的作用有限。因此，迫切需要探索PDAC新的分子和生物机制，以确定有效的治疗策略和诊断生物标志物。

高通量测序技术的快速发展揭示了一种新兴的基因调控机制，即表观转录组。表观转录组调控着编码RNA和非编码RNA的转录后修饰。迄今为止，已经发现了超过170种不同类型的影响RNA功能和稳态的RNA修饰。此外，越来越多证据表明，表观转录组失调在肿瘤发生中起着重要作用。近期的几项研究表明，m5C修饰的mRNA与肿瘤发生和进展有关。然而，m5C在PDAC中的作用仍然不清楚，需要进一步研究。

癌细胞的代谢变化满足了细胞增殖和在营养限制条件下生存所诱导的生物合成需求。代谢重编程在许多类型的癌症中普遍观察到，被认为是肿瘤的一个重要特征。除了作为蛋白质的底物外，氨基酸还参与能量供应、氧化还原平衡和核苷酸合成。为了满足指数生长和增殖的需求，肿瘤细胞经常过表达与氨基酸相关的一些酶或转运蛋白。充足的营养摄入不仅对肿瘤细胞至关重要，对T细胞也是如此。T细胞的激活、分化和增殖伴随着增加的代谢需求。在肿瘤微环境中，肿瘤细胞在氨基酸摄取上具有竞争优势，这削弱了T细胞的功能。由于对氨基酸的依赖和成瘾，靶向氨基酸代谢代表着一种双重抗肿瘤效应，既抑制了癌细胞的恶性特性，又抑制了肿瘤源性免疫抑制。因此，鉴定胰腺导管腺癌中特定的氨基酸调控因子为治疗策略提供了新的见解。

研究发现

在这项研究中，研究人员证明了PDAC组织中ALYREF的上调与不良预后和免疫逃逸有关。此外，ALYREF促进了PDAC细胞在体内外的增殖，并限制了CD8+T细胞的效应功能。从机理上讲，研究人员发现ALYREF特异性识别JunD mRNA上的m5C位点并维持其稳定性。随后，JunD转录激活SLC7A5，并进一步增强mTORC1信号的活性。此外，上调的SLC7A5促使PDAC细胞摄取过量氨基酸，同时破坏CD8+T细胞的代谢并限制其功能。这项研究揭示了m5C修饰、氨基酸运输和免疫微环境之间的关系。ALYREF可能是PDAC代谢脆弱性和免疫监视的一个新靶点。

研究结果

综上所述，研究阐明了ALYREF的临床意义及其在人类PDAC中的致癌作用。ALYREF敲低通过损害JunD-SLC7A5-mTORC1轴抑制PDAC细胞增殖并减弱肿瘤免疫逃逸。这些发现为开发PDAC的潜在治疗策略提供了新的见解。