上海交通大学李晓光/王慧团队发现肿瘤抑制新机制

2月23日，上海交通大学李晓光/王慧研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“Targeting KDM4 family epigenetically triggers antitumour immunity via enhancing tumour-intrinsic innate sensing and immunogenicity”。本文中，研究人员证明了靶向kdm4的化疗药物JIB-04，从表观遗传学上触发肿瘤固有先天免疫反应和免疫原性细胞死亡(ICD)，从而产生令人印象深刻的抗肿瘤作用。临床分析进一步表明，KDM4B抑制可以显著促进免疫炎症表型，并增强抗PD -1治疗的益处。

研究背景

免疫逃避是癌症的主要标志，重新建立免疫监视已被证明是一种有效的抗肿瘤策略。免疫检查点抑制剂(ICIs)可以重新编程免疫系统，对癌细胞发动强大的靶向攻击，从而在各种癌症类型中产生令人印象深刻的临床结果。然而，不到30%的患者对ICIs有客观反应。缺乏有效的抗肿瘤T细胞免疫，也被称为“免疫冷”肿瘤，是大多数无反应患者的特征。结合各种基于免疫的疗法将冷肿瘤转化为T细胞炎症肿瘤显示出巨大的潜力，将免疫疗法的益处扩展到不太有利的免疫表型。

表观遗传机制不仅在肿瘤的发生发展中起重要作用，而且在肿瘤免疫中也起着重要作用。近年来对肿瘤表观遗传学的研究发现，多种表观遗传学调控因子参与染色质重塑、组蛋白修饰、DNA甲基化和RNA修饰，对肿瘤的免疫原性、免疫细胞功能和免疫治疗反应产生重要影响。因此，涉及表观遗传修饰药物的治疗策略有望通过刺激转录沉默的肿瘤抗原的产生、促进新抗原的存在和呈递以及激活肿瘤免疫原性细胞死亡(ICD)来协同增强肿瘤免疫原性。

研究进展

尽管免疫疗法已成为一种成功的癌症治疗临床策略，但仍有相当多的患者对免疫疗法无反应。诱导适当的固有免疫应答可能会将T细胞靶向免疫治疗的益处扩大到无应答者。在本研究中，研究人员发现表观遗传抑制剂JIB-04显著增强了肿瘤固有免疫应答，具有显著的抗肿瘤效应。重要的是，jib -04诱导的DNA损伤触发ICD并导致DAMPs释放，从而激活先天和适应性免疫。然而，在肿瘤细胞中抑制KDM4也通过增加PD-L1的表达诱导适应性耐药。联合抗PD-L1治疗有效克服了这种耐药，并增强了抑制KDM4的抗肿瘤作用。

靶向KDM4家族通过激活I型干扰素信号通路和T细胞免疫抑制肿瘤生长

研究结论

肿瘤治疗的理想方法是激活机体的系统免疫反应，同时杀灭癌细胞。本研究发现，抑制KDM4除了具有直接的肿瘤细胞杀伤作用外，还能有效触发固有免疫和适应性免疫。这种刺激通过涉及I型IFN和ICD的机制发生，从而产生显著的抗肿瘤作用。值得注意的是，在所有KDM4家族成员中，KDM4B在诱导I型IFN信号传导和抗肿瘤效应方面表现出较高的潜力。然而，抑制KDM4也可通过增加PD-L1的表达诱导适应性免疫耐药，而联合抗PD-L1治疗可逆转适应性免疫耐药。临床分析进一步表明，抑制KDM4B可以显著促进免疫炎症表型，并增强抗PD-1治疗的获益。综上所述，本研究结果表明，抑制KDM4在促进肿瘤细胞的固有免疫应答和增强免疫治疗效果方面具有显著的潜力。