中山大学吕宁/赵明团队发现肝癌联合治疗新策略

2月26日，中山大学吕宁/赵明研究团队在期刊《Nature Communications》上发表了文章，题为“Serum amyloid A promotes glycolysis of neutrophils during PD-1 blockade resistance in hepatocellular carcinoma”。本研究提示SAA可能是肝细胞癌抗PD -1耐药的关键炎症细胞因子。通过STAT3或SAA抑制靶向SAA诱导的PD-L1+中性粒细胞可能是克服抗PD-1耐药的潜在途径。本研究提供了一种潜在的联合治疗HCC的方法。

研究背景

肝细胞癌(HCC)是癌症相关死亡的第三大原因。大多数患者在晚期被诊断，由于全身治疗的姑息性质，预后较差。目前推荐的一线治疗方案是阻断程序性死亡配体-1(PD-L1)检查点与抗血管生成或其他检查点(如细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4,CTLA-4)联合的免疫疗法。另一方面，肝功能障碍和胃肠道出血的风险对aHCC患者来说是致命的打击。这些风险通常被用作全身联合治疗的关键临床试验的选择标准。抗PD-1单药治疗已被证明对aHCC具有良好的耐受性和中等抗肿瘤活性。纳武利尤单抗是一种针对PD-1的免疫球蛋白(IG)G4单克隆抗体，是目前唯一批准用于Child-Pugh评分8分(B级)的aHCC患者的全身用药。因此，近年来，识别用于PD-1阻断患者分类的生物标志物以及研究HCC免疫治疗中的耐药机制变得越来越重要。

血清淀粉样蛋白A(SAA)1和2是脓毒症时诱导的急性炎症蛋白，主要来源于肝脏。肝细胞中的信号传导和转录激活因子3(STAT3)促进了SAA的后续产生。SAA参与多种免疫学活动，包括对细胞因子合成和中性粒细胞趋化的影响，从而介导免疫逃逸。此外，SAA可以作为晚期非小细胞肺癌PD-1抗体耐药的生物标志物。然而，SAA在TME免疫调节中的参与或调节作用的潜在机制仍未探索。

研究进展

SAA通过糖酵解调节中性粒细胞的免疫抑制功能，其中有几个酶是潜在的靶点。本研究发现，LDHA在SAA诱导的中性粒细胞PD-L1表达中起着关键作用，因此靶向LDHA可能促进基线循环SAA表达高的患者的抗肿瘤免疫。此外，肝癌中关键糖酵解相关酶的表达与STAT3高度相关。因此，研究人员检测了STAT3在SAA诱导PD-L1过程中的作用，并发现该过程也依赖于STAT3的激活。于是，通过BBI608靶向STAT3可以抑制肝细胞来源的SAA分泌，并减少SAA刺激的中性粒细胞PD-L1表达。在体内，研究人员还证明了BBI608与PD-1抗体联合的抗肿瘤作用，以及其在减少肿瘤相关中性粒细胞浸润和PD-L1表达中的作用。尤其是，研究人员还检测了BBI608与仑伐替尼和PD-1抗体联合SAA阻断的抗肿瘤作用，并发现三联疗法进一步提高了酪氨酸激酶抑制剂与免疫治疗的联合疗效。因此，SAA可能成为基于PD-1抗体联合治疗aHCC的有价值的生物标志物。

LDHA介导糖酵解诱导的中性粒细胞PD-L1表达

研究结论

总之，研究人员研究了一系列与抗PD-1反应相关的血清生物标志物，并确定炎性因子SAA作为aHCC中的一个重要生物标志物和前瞻性免疫治疗靶点。本研究结果表明，肝细胞来源的SAA通过LDHA/STAT3吸引和增加中性粒细胞上的PD-L1表达，从而降低T细胞的细胞毒性并介导PD-1抗体耐药。研究人员初步证明了一种肝脏特异性机制，将那些将受益于PD-1阻断的个体分类，并为接受抗PD-1免疫治疗的HCC患者提出了改善临床结局的新策略。