上海交通大学发文揭示胶质母细胞瘤新靶向治疗方案

2月23日，上海交通大学医学院研究团队在期刊《Cell Death & Disease》上在线发表题为“Targeting SIRT3 sensitizes glioblastoma to ferroptosis by promoting mitophagy and inhibiting SLC7A11”的研究论文，这项研究阐明了SIRT3保护GBM免受铁死亡影响的新机制。由于SIRT3在GBM样本中的表达高于正常脑组织，研究人员假设通过靶向SIRT3来破坏线粒体的完整性和稳态可以损伤肿瘤细胞而使正常细胞保持健康。因此，通过使用小分子化合物（如RSL3）诱导铁死亡的同时抑制SIRT3的联合策略代表了GBM治疗的新方向。

研究背景

胶质母细胞瘤（GBM）是一种预后不良的高度恶性肿瘤，研究表明，在肿瘤生长和侵袭过程中，GBM细胞对铁的需求很高。作为人体中含量丰富的元素之一，铁在许多生物过程中发挥着重要作用，包括氧气运输、血红素生物合成、DNA复制、电子运输等。与正常细胞相比，GBM细胞表现出异常的铁代谢相关蛋白表达以及铁相关酶活性水平的改变，这导致GBM细胞中铁的可用性较高。这种铁的高可用性促使了GBM的生长和进展，但也使得GBM细胞比正常细胞更容易发生铁死亡。

铁死亡是一种铁依赖性细胞死亡形式，其驱动因素是脂质过氧化物（LPOs）的积累，这使其与凋亡和其他形式的细胞死亡有所不同。近年来，铁死亡在包括GBM的多种癌症进展中日益成为一个重要的过程。了解铁死亡如何特异性触发GBM细胞，可以为在临床上有效治疗GBM并使正常脑细胞不受影响提供见解。

研究发现

研究人员首先发现 SIRT3 在 GBM 组织中的表达高于正常脑组织，并且在 RAS 选择性致死 3 （RSL3）诱导的 GBM 细胞铁死亡期间 SIRT3 蛋白表达上调。然后，研究人员观察到 GBM 细胞中 SIRT3 表达和活性的抑制使 GBM 细胞在体外和体内对 RSL3 诱导的铁死亡敏感。从机制上讲，SIRT3 抑制导致亚铁和 ROS 在线粒体中积累，从而引发线粒体自噬。RNA测序分析显示，在GBM细胞中敲除SIRT3后，线粒体自噬通路上调，而对于通过细胞输入胱氨酸合成谷胱甘肽（GSH）的铁死亡关键拮抗剂SLC7A11的表达下调。在具有 SIRT3 敲低的 GBM 细胞中强制表达 SLC7A11 恢复了细胞胱氨酸的摄取，从而恢复了细胞 GSH 水平，从而部分挽救了 RSL3 处理后的细胞活力。在 GBM 细胞中，SIRT3 通过 ATF4 调节SLC7A11转录。研究结果阐明了 SIRT3 保护 GBM 免受铁死亡影响的新机制，并为靶向 SIRT3 和诱导铁死亡的潜在联合治疗方法提供了见解。

研究结论

综上所述，这项研究阐明了SIRT3保护GBM免受铁死亡影响的新机制。由于SIRT3在GBM样本中的表达高于正常脑组织，研究人员假设通过靶向SIRT3来破坏线粒体的完整性和稳态可以损伤肿瘤细胞而使正常细胞保持健康。因此，通过使用小分子化合物（如RSL3）诱导铁死亡的同时抑制SIRT3的联合策略代表了GBM治疗的新方向。