同济大学秦环龙/蔚青/朱慧媛团队发现结直肠癌治疗新策略

2月24日，同济大学秦环龙/蔚青/朱慧媛研究团队在期刊《Nature Communications》上发表了题为“Fusobacterium nucleatum promotes tumor progression in KRAS p.G12D-mutant colorectal cancer by binding to DHX15”的研究论文，本研究发现揭示了具核梭杆菌的致癌作用依赖于体细胞遗传学和肠道微生物生态，并表明个性化调节肠道微生物群或为CRC治疗提供更有针对性的策略。

研究背景

结直肠癌是全球第二常见的恶性肿瘤，其特征是特定的体细胞突变，包括癌基因、肿瘤抑制基因和DNA修复相关基因的病变。根据癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas, TCGA)数据库，APC、TP53、KRAS和SMAD4是CRC患者中最常见的4个突变基因，它们的改变往往显示出预后相关性。例如，在大约一半的人类CRC病例中发现了KRAS突变，并被认为是治疗应答的关键决定因素。在KRAS中，第2外显子的12密码子是CRC中最常见的突变位点。作为临床关注的焦点，目前还没有药物可以有效治疗KRAS p.g 12d表达组织。

研究表明，具核梭杆菌可通过黏附上皮细胞、调节免疫微环境、促进细胞周期、激活TLR4信号和调节自噬等多种途径加重CRC的发展和化疗耐药。虽然一些肠道微生物可促进CRC肿瘤生长，但其他一些微生物则发挥有益作用。最近的一项小鼠研究表明微生物干预显著提高了抗pd -1治疗的疗效。此外，引入单一肠道微生物后，也观察到抗CRC的作用。虽然这些结果带来了重大的临床意义，但需要对机制有更深入的了解，但需要更多的机制见解来促进基于肠道微生物群的发现的转化。

研究进展

ERK信号的激活导致DHX15的表达，DHX15是DEAH-box RNA解旋酶家族的成员，是病毒诱导固有免疫基因表达所必需的。在本研究中，研究人员发现DHX15的高表达与KRAS p.G12D突变相关，并且DHX15作为肿瘤细胞核中的特异性受体与具核梭杆菌相互作用介导结直肠肿瘤的发生。

狄氏副拟杆菌（P. distasonis）与多种不良健康状况(包括炎症性肠病、多发性硬化和肥胖)呈负相关，这与其对小鼠肠上皮损伤和结肠肿瘤发生的保护作用一致。在这项研究中，研究人员发现在携带p.g12d的小鼠和患者中，与携带WT等位基因的小鼠和患者相比，狄氏副拟杆菌和具核梭杆菌之间的竞争更为明显。这些发现共同提出了将该细菌开发为益生菌或辅助治疗结直肠癌的可能性，但仍需要更深入的探索。最近，KRAS抑制剂AMG510联合抗pd -1单药治疗延缓了肿瘤生长，10种肿瘤中有9种完全消退，引起的关注人数最多。

具核梭杆菌侵入肿瘤细胞并与DHX15结合

研究结论

综上所述，研究人员提出了一个依赖于体细胞基因型的CRC致病模型。在KRAS p.G12D突变的结直肠癌组织中，具核梭杆菌侵袭更多，ERK信号通路被激活并诱导DHX15表达。FN1859-DHX15的相互作用促进结直肠肿瘤的发生，并可通过狄氏副拟杆菌缓解。本研究结果或为携带KRAS p.G12D突变的难治性结直肠癌患者的个体化治疗提供依据。