厦门大学/上海交大季天海团队发现胶质瘤治疗新药

3月4日，厦门大学/上海交大季天海研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“Metabolic remodeling by the PD-L1 inhibitor BMS-202 significantly inhibits cell malignancy in human glioblastoma”。研究结果表明，BMS-202在体外和体内均明显抑制GBM细胞的增殖。此外，它还具有体外阻断细胞迁移和侵袭的功能。综上所述，研究人员得出结论，BMS-202是一款很有前景的治疗候选药物，通过重塑GBM患者的细胞代谢方案，从而提高患者的生存率。

研究背景

胶质母细胞瘤(GBM)是中枢神经系统常见的侵袭性脑肿瘤，发病率为5.8/10万，5年生存率<10%，中位生存期14.6个月。目前，高级别胶质瘤的诊断和治疗仍有较大的改进空间，如成本高、耐药性强、跨血脑屏障能力差等。CA-170、JQ1、BMS-202等小分子药物是克服上述困境的一种途径。

在GBM的发生发展中多种因素和机制发挥重要作用。支链氨基酸(BCAAs)是合成谷氨酸的主要氮源，而谷氨酸是分解代谢和合成代谢的关键底物，对细胞生长不可或缺。因此，针对BCAAs的治疗将有可能改善肿瘤治疗。程序性细胞死亡配体-1(PD-L1)通常在胶质瘤细胞中过度表达，并影响PI3K/AKT信号通路，从而替代重塑BCAAs的产生。然而，目前尚不清楚BCAA的代谢是否与GBM中PD-L1的表达有关。

研究进展

研究人员首先使用CCK-8实验评估了BMS-202在GBM细胞中的抗肿瘤活性。结果显示，在BMS-202(10 μM)处理24小时后，U251和LN229细胞的细胞活力显著降低(p < 0.01)，而正常胶质细胞系(HEB)的细胞活力没有显著影响。此外，来自荷瘤裸鼠异种移植物的数据支持BMS-202在体内显著抑制U251细胞的生长。总之，这些体内外数据表明，BMS-202在不影响正常胶质细胞的情况下显著抑制GBM细胞的生长，这意味着其在GBM抗肿瘤应用中有一个安全的治疗窗口。

BMS-202抑制GBM细胞株的恶性细胞生长

其次，研究人员进一步评估了BMS-202在细胞迁移和侵袭中的作用，有趣的是，BMS-202在25 μM时显著抑制了细胞迁移，在10 μM时抑制了细胞侵袭，同样，研究人员进一步检测了参与上皮-间充质转化(EMT)过程的关键因子。

之后，研究人员进一步研究了BMS-202对GBM细胞表面或细胞质中PD-L1表达的抑制活性。首先，研究人员使用流式细胞术检测了10 μM BMS-202处理24 h后U251细胞表面PD-L1的表达。有趣的是，U251细胞表面的PD-L1在IFN-γ刺激下显著增加(p < 0.05)，而在上述相同条件下，用BMS-202处理时，增加不显著。同时，研究人员分别使用RT-PCR和蛋白质印迹分析进一步检测了BMS-202处理U251细胞中PD-L1的mRNA和蛋白水平。出乎意料的是，结果显示它对PD-L1的mRNA和蛋白水平没有显著影响。然而，它对转染靶向PD-L1的siRNA的U251细胞的细胞迁移有显著的抑制作用。

综上，结果表明BMS-202通过影响细胞表面PD-L1的活性，而不是影响其转录和翻译水平，显著抑制GBM细胞的增殖、侵袭和迁移。

研究结论

综上所述，BMS-202作为抑癌剂，通过抑制肿瘤恶性表型，抑制PD-L1，在胶质瘤细胞中发挥代谢重塑作用。