潘跃银/张志红团队揭示非小细胞肺癌转移潜在机制

3月6日，中国科学技术大学潘跃银、张志红共同通讯在期刊《CLINICAL AND TRANSLATIONAL MEDICINE》上在线发表题为“Distinct fibroblast subpopulations associated with bone, brain or intrapulmonary metastasis in advanced non-small-cell lung cancer”的研究论文，这项研究揭示了在具有骨骼或大脑转移的NSCLC中肿瘤细胞和成纤维细胞之间的直接相互作用，并通过破坏这些关键的细胞-细胞相互作用确定了抑制转移的潜在治疗靶点。

研究背景

2020年，肺癌新增病例高达220万例，巩固了其作为全球癌症相关死亡主要原因的地位。其中，大约85%的病例属于非小细胞肺癌（NSCLC）范畴。尽管治疗取得了相当大的进展，但NSCLC的5年生存率仍然非常低，不到15%。这一预后往往源于疾病发现较晚，通常已经转移到骨骼、脑部或肺部。对具有骨骼、脑部或肺内转移及其相关肿瘤微环境（TME）的NSCLC的调查研究仍在进行中。

NSCLC的肿瘤微环境（TME）是肿瘤细胞和非肿瘤性细胞之间复杂相互作用的结果，包括免疫细胞（T淋巴细胞、B淋巴细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞），以及癌相关成纤维细胞（CAFs）。在转移性肺腺癌中，单细胞RNA测序已经证明TME内的基质细胞和免疫细胞可以共同创造促肿瘤和免疫抑制的微环境。活化的CD8+T细胞可能会因TME参与各种抑制途径而耗尽，包括 PD-1、CTLA4、TIGIT和TIM-3，这些途径通常在肿瘤浸润淋巴细胞上过度表达。TME内的CAFs在促进癌细胞迁移、侵袭、转移和上皮-间充质转化中发挥作用。

研究发现

为了更深入地了解TME在NSCLC向脑、骨和肺转移中的作用，研究人员对14份晚期NSCLC组织样本进行了单细胞转录组测序。分析揭示了具有不同转移位点的NSCLC中具有大量细胞和遗传表达异质性，部分说明了向远处转移的潜在机制。研究人员鉴定了八个成纤维细胞亚群，包括肌成纤维细胞CAF（myCAF）、炎性CAF（iCAF）和抗原呈递CAF（apCAF）。此外，iCAF和apCAF在脑或骨转移的NSCLC中的比例不同。apCAF可能通过SPP1-CD44/SPP1-PTGER4轴与NSCLC细胞相互作用，促进NSCLC的骨转移。相反，iCAFs可能通过MET-HGF信号通路与NSCLC细胞相互作用，促进NSCLC的脑转移。成纤维细胞和肿瘤细胞都会对T细胞耗竭和信号通路产生影响。这些发现为NSCLC转移的潜在机制提供了宝贵的见解，并为未来的治疗开发奠定了基础。

研究结论

综上所述，这项研究揭示了在具有骨骼或大脑转移的NSCLC中肿瘤细胞和成纤维细胞之间的直接相互作用，并通过破坏这些关键的细胞-细胞相互作用确定了抑制转移的潜在治疗靶点。