复旦大学钦伦秀/董琼珠团队发现癌症联合治疗新策略

3月8日，复旦大学钦伦秀/董琼珠研究团队在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了题为“Alpha5 nicotine acetylcholine receptor subunit promotes intrahepatic cholangiocarcinoma metastasis”的研究论文，研究发现，CAMKII的小分子抑制剂KN93能显著抑制ICC细胞的迁移，增强对吉西他滨的敏感性。乙酰胆碱/CHRNA5轴通过CAMKII/GSK3β信号通路增加β-catenin的表达，促进ICC转移和对吉西他滨的耐药，CAMKII抑制剂KN93可能是对抗ICC转移的有效治疗策略。

研究背景

肝内胆管癌(ICC)约占原发性肝脏恶性肿瘤的5-10%，其发病率在全球范围内呈上升趋势。ICC通常在晚期诊断出来，进行根治性切除的机会有限，由于缺乏有效的治疗选择，其预后非常糟糕。因此，有必要揭示ICC进展的分子机制，以开发新的治疗策略。

神经周围浸润(PNI)，定义为癌细胞出现在神经鞘的任何层或周围至少33%的神经纤维周长，在包括ICC在内的许多实体恶性肿瘤中都有报道。PNI曾被认为是癌细胞与神经关系的主要表现。近期的研究揭示了癌细胞与神经之间的串扰，癌细胞可以分泌神经生长因子(NGF)诱导神经的生长，而神经又可以释放效应分子调节肿瘤细胞的恶性表型。神经成瘾在癌症中的概念近期被提出，指的是神经系统与肿瘤发展之间的复杂关系，临床和临床前现象证明外周和中枢神经系统在控制肿瘤的形成和转移中都起着至关重要的作用。越来越多的证据表明，神经在肿瘤发生和癌症进展的调节中起着核心作用。

神经营养因子，如NGF、脑源性神经营养因子(BDNF)和胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)，是参与神经元生长和PNI的蛋白质。在神经发育过程中，BDNF激活TrKB信号通路，促进神经的生长。在胰腺导管腺癌中，肿瘤细胞分泌BDNF诱导神经突生长，促进神经浸润在卵巢癌中，儿茶酚胺介导的ADRB3/cAMP/Epac/JNK信号通路的激活上调BDNF的表达，促进轴突发生。既往研究发现，BDNF在ICC中的表达明显高于邻近正常组织，且BDNF水平与PNI的发生呈正相关，提示BDNF可能在ICC中PNI的发生过程中发挥重要作用。

研究发现

鉴于CAMKII在调节β-catenin活性中发挥重要作用，而β-catenin是ICC化疗敏感性的关键调节因子，CAMKII活性可能与ICC的化疗反应密切相关。为了进一步探索CAMKII活性与ICC患者吉西他滨疗效之间的潜在相关性，研究人员收集了19例接受吉西他滨为基础化疗的ICC患者的样本。免疫组织化学染色显示对吉西他滨为基础的化疗耐药的ICC患者p-CAMKII表达水平较高，提示CAMKII可能作为ICC的治疗靶点。体外实验显示，CAMKII抑制剂KN93可增加吉西他滨的敏感性，KN93与吉西他滨具有协同抗肿瘤作用。进一步的体内实验也证实了KN93和吉西他滨联合治疗比单药治疗更有效，并且在接受不同治疗的小鼠中未观察到这些药物的明显毒性。此外，联合用药能更大程度地诱导细胞凋亡并抑制Ki67的表达。综上，抑制CAMKII可抑制ICC的恶性表型并增加其对吉西他滨的敏感性，KN93联合吉西他滨可能是治疗ICC的一种新的治疗策略。

CAMKII抑制剂KN93与吉西他滨联合在ICC中表现出增强的抗肿瘤活性

研究结论

综上所述，神经和ICC细胞都能分泌乙酰胆碱，从而产生富含乙酰胆碱的肿瘤微环境。乙酰胆碱/CHRNA5轴介导的Ca2+流入激活CAMKII，其直接磷酸化和失活GSK3β，增加β-catenin的稳定性，促进ICC的恶性表型。CAMKII抑制剂KN93不仅可以抑制ICC细胞的迁移能力，还可以增强其对吉西他滨的敏感性，提示KN93与吉西他滨联合治疗ICC可能是一种新的治疗策略，特别是在PNI患者中。