以“毒”攻“癌”新进展！南京大学魏继武教授团队发文

2024年3月8日，南京大学医学院魏继武教授团队在《Journal for Immuno Therapy of Cancer》上发表题为“An oncolytic vaccinia virus encoding hyaluronidase reshapes the extracellular matrix to enhance cancer chemotherapy and immunotherapy”的研究论文，研究团队设计了一种新型重组牛痘病毒，编码透明质酸酶Hyal1（OVV-Hyal1）的可溶性版本来降解HA，并研究了其与化疗药物、多肽、免疫细胞和抗体联合使用的抗肿瘤作用。

研究背景

人类实体瘤通常会为限制化疗和免疫治疗设置许多障碍。治疗药物的主要物理障碍是肿瘤微环境（TME）中存在丰富的细胞外基质（ECM）和高间质液压力。

胶原蛋白、纤连蛋白和层粘连蛋白等蛋白质，以及透明质酸（HA）等非蛋白质，通常称为透明质酸或透明质酸，构成肿瘤 ECM。糖胺聚糖HA是ECM的重要组成部分，通常以高分子量形式（>1000 kDa）出现。通过与其适当的细胞表面受体 CD44 和 RHAMM 相互作用，HA 控制肿瘤细胞的生长和侵袭并影响化疗的有效性。HA积累与肿瘤侵袭性和不良预后密切相关，包括胰腺癌、结直肠癌、胃癌、乳腺癌、前列腺癌和卵巢癌。几项研究表明，TME 内的 HA 积累会阻碍淋巴细胞浸润，从而限制免疫检查点阻滞剂（ICB）、CAR-T、TIL 的抗肿瘤功效;HA降解抗癌药物（如ICB、化疗药物和T细胞）进入癌细胞，从而增强抗肿瘤结果。此外，据报道，TME中的HA积累阻止了病毒在肿瘤块中的传播。因此，通过降解HA来重塑TME可能为实体瘤中的各种抗癌药物创造有利的环境。

癌症溶瘤病毒疗法是一种新方法，其中对溶瘤病毒（OV）进行基因改造以优先在肿瘤细胞中复制或改善抗肿瘤免疫反应。溶瘤性牛痘病毒是常用的OV之一，已在乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌等不同肿瘤类型中进行了研究。

研究进展

在胸苷激酶（TK）破坏的牛痘病毒 WR 菌株的骨架中，我们通过同源重组插入了小鼠 Hyal1 基因片段（OVV-Hyal1）。产生TK区域中未插入任何其他基因的OVV作为对照（OVV-Ctrl，图1A）。重组 OVV-Hyal1 可以有效地感染癌细胞并在宿主细胞中复制（图 1B），并且 Hyal1 在一系列感染 OVV-Hyal1 的细胞系中大量表达（图 1C）。在体外，OVV-Hyal1在恶性细胞中发挥了与OVV-Ctrl相似的溶瘤作用（图1D）。

Hyal1-armed溶瘤牛痘病毒可提高抗肿瘤活性

我们进一步评估了 OVV-Hyal1 在几种皮下肿瘤模型中的抗肿瘤活性，包括 Panc02 和 KPC 胰腺癌、4T1 乳腺癌和 CT26 结直肠癌（图1E）。在每种肿瘤模型中，与OVV-Ctrl和PBS治疗相比，瘤内注射OVV-Hyal1可显著抑制肿瘤生长（图1F）。与OVV-Ctrl和/或PBS相比，OVV-Hyal1治疗显著延长了生存期。通过小鼠体重监测，未观察到明显的副作用。

研究结果

本研究，我们发现OVV-Hyal1介导的HA在实体瘤中的降解重塑了TME，促进了TME中的病毒传播、化疗药物扩散和白细胞浸润，OVV-Hyal1的这些特性显著改善了化疗、多肽介导的治疗、CAR-T细胞治疗和ICBs的抗肿瘤结局。OVV-Hyal1在实体恶性肿瘤临床试验中值得进一步探索。综上，OVV-Hyal1 可有效降解 HA 以重塑 TME，从而克服当前癌症治疗中的一些主要障碍，例如 OV 扩散有限、化疗药物、多肽、抗体的不利传播以及效应免疫细胞浸润不足。OVV-Hyal1有望改善当前癌症治疗的抗肿瘤结果。