促进肿瘤发生和进展！中山大学发文：揭示癌症治疗新靶点

3月11日，中山大学方乐堃研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“NSUN2 promotes colorectal cancer progression by enhancing SKIL mRNA stabilization”。本研究强调了NSUN2通过m5c - ybx1依赖的SKIL转录稳定在CRC的初始和进展中的重要性，为CRC提供了一个有前景的靶向治疗策略。

研究背景

结直肠癌(CRC)是全球第三大常见癌症。手术是根治性治疗的重头戏。然而，大多数CRC患者因诊断晚和治疗方式无效而死亡。因此，迫切需要针对CRC的新型治疗靶点。

SKIL,也称为SnoN，是转化生长因子-β(TGF-β)信号传导的负向控制器。在哺乳动物中，SnoN在胚胎和成人组织中广泛表达。SKIL在许多癌细胞和组织中表达水平升高，包括来自非小细胞肺癌(NSCLC)和乳腺癌的细胞。有证据表明，SKIL与Hippo通路的多个组分相互作用，抑制大肿瘤抑制因子激酶2(Lats2)与TAZ的结合，致使TAZ稳定。此外，SKIL通过上调TAZ/自噬轴和抑制STING通路促进NSCLC细胞的肿瘤发生和免疫逃逸。相反，一些研究表明SKIL发挥肿瘤抑制作用。比如，沉默SKIL增加了食管鳞癌细胞系的增殖，表明了SKIL在肿瘤发生中的复杂作用。

研究进展

为了研究NSUN2对CRC细胞行为的影响，研究人员使用shRNAs敲低NSUN2，并通过蛋白印迹法确定其效率。利用诱导细胞和克隆形成实验来探索NSUN2对CRC细胞增殖的调节作用。此外，重新引入NSUN2挽救了CRC细胞的生长。同样，克隆形成实验表明，NSUN2促进了克隆形成能力。研究人员还发现，在NSUN2被敲低后，迁移细胞的数量显著减少。相比之下，上调NSUN2增加了细胞的迁移能力。挽救实验表明，NSUN2参与了促进CRC细胞迁移的进程，这进一步证实了NSUN2的致癌作用。

另外，研究人员将稳定感染的DLD1细胞接种到裸鼠的腹侧，观察NSUN2对异种移植瘤生长的影响。与对照组相比，NSUN2敲低组的肿瘤大小和重量明显降低，而重新引入NSUN2后可以挽救。总的来说，这些结果表明，NSUN2在体内外均促进CRC生长。

研究人员还设计了挽救性功能实验，实验表明，SKIL过表达恢复了NSUN2敲低对CRC细胞增殖、克隆形成和迁移的抑制作用，相反，SKIL敲低消除了NSUN2促进CRC细胞克隆形成、细胞增殖和迁移的作用。研究人员将shNSUN2和PLVX-SKIL处理过或未处理的DLD1细胞接种到裸鼠的侧腹部。结果显示，NSUN2敲低抑制了肿瘤生长，降低了肿瘤重量和Ki67表达水平，而SKIL过表达则挽救了这些效果。总之，SKIL是促进CRC恶性肿瘤的关键靶点。

NSUN2 - SKIL轴在体内和体外都能促进结直肠癌的进展

研究结论

总之，本研究结果证明了SKIL在CRC中的致癌作用，并将其作为CRC患者预后指标的潜力。本研究结果揭示了通过m5C修饰调节SKIL表达的新机制，这表明SKIL表达的调节机制是表观遗传学介导的，并且抑制SKIL中的m5C修饰可能对CRC患者有治疗作用。体外和体内实验证明NSUN2通过SKIL促进了CRC的发展。在CRC肿瘤组织中，NSUN2和SKIL的蛋白表达水平呈显著正相关。因此，进一步研究SKIL和NSUN2介导的m5C修饰在CRC中的协同抗癌作用是有意义的。