再取进展！中山大学再发文：促进胃癌进展的新机制

3月8日，中山大学研究团队在期刊《Molecular Cancer》上发表了研究论文，题为“Exosome circATP8A1 induces macrophage M2 polarization by regulating the miR-1-3p/STAT6 axis to promote gastric cancer progression”。研究表明，来自胃癌细胞的外泌体来源的circATP8A1通过circATP8A1/miR-1-3p/STAT6轴诱导巨噬细胞M2极化和肿瘤进展。本研究结果强调了circATP8A1作为胃癌的潜在预后生物标志物和治疗靶点。

研究背景

胃癌(GC)是世界上第五大常见癌症，也是全球癌症相关死亡的第三大原因。胃癌常表现不典型，甚至无明显症状。绝大多数胃癌患者的诊断是在晚期，此时淋巴结受累和远处器官转移是常见的。因此，晚期胃癌患者的预后仍然很差，明确促进局部浸润和远处转移的机制对于早期诊断和治疗至关重要。

环状RNA是哺乳动物细胞中大量存在的非编码RNA，由不同的RNA序列和结构域组成。虽然主要定位于细胞质中，但一些环状RNA在细胞核中非常丰富。研究人员发现circPVT1在胃癌组织和细胞系中表达上调，与miR-125竞争性结合，从而促进胃癌细胞增殖，可作为胃癌预后标志物。环状RNA circNRIP1通过AKT1/mTOR途径促进胃癌进展。CircRNAs在胃癌进展中发挥关键作用，并具有作为预后标志物的潜力。

外泌体是由癌细胞产生和分泌的纳米级颗粒，直径从20到150纳米不等。外泌体作为细胞间通讯的重要介质，通过运输一系列分子，包括环状rna、微小rna、信使rna、蛋白质和脂质，来调节靶细胞的各种生物过程。最近的证据表明外泌体在胃癌的进展中起重要作用。研究人员将circSHKBP1确定为胃癌诊断的潜在循环生物标志物。

研究发现

为了探讨circATP8A1在胃癌中的生物学作用，研究人员研究了circATP8A1的稳定下调和过表达。在circATP8A1敲低的AGS细胞系中，qRT-PCR证实circATP8A1表达降低，而线性ATP8A1 mRNA无显著改变。下调circATP8A1后，CCK-8检测结果显示AGS细胞的增殖能力和平板集落形成明显下降。研究人员还进行了transwell实验。结果表明，敲低circATP8A1的AGS细胞迁移和侵袭能力明显降低。在MKN-45细胞中circATP8A1的敲低也观察到类似的结果。此外，在SGC-7901中检测circATP8A1过表达的功能。结果表明，过表达circATP8A1可通过增加生长、平板克隆形成、迁移和侵袭能力促进胃癌的恶性程度。

为评估circATP8A1在体内的致癌功能，研究人员将circATP8A1 shRNA稳定转染MKN-45细胞。裸鼠皮下肿瘤模型显示，circATP8A1敲低组的肿瘤体积和肿瘤重量显著降低。研究表明，敲低circATP8A1抑制胃癌的进展。

研究人员通过将M0巨噬细胞与MKN-45细胞混合成瘤，进一步探索外泌体在胃癌中的功能。结果表明，MKN-45细胞的外泌体可以促进肿瘤生长，而敲低circATP8A1外泌体则消除了其对胃癌细胞的增殖促进作用。

circATP8A1及相关外泌体在胃癌中的作用已通过体内实验得到证实

研究结论

综上所述，本研究筛选并验证了一个新的致癌环状RNA circATP8A1，它在胃癌中上调并与较差的预后相关。单细胞测序数据、WB和免疫荧光进一步证实了STAT6在胃癌进展和巨噬细胞M2极化中的关键作用。通过生物信息学、qPCR、FISH、RIP实验、RNA pull-down实验、荧光素酶实验和挽救实验，研究人员验证了一个新的circATP8A1/miR-1-3p/STAT6调控轴。胃癌细胞外泌体circATP8A1通过竞争性结合miR-1-3p诱导巨噬细胞M2型极化，激活STAT6通路，进而促进胃癌进展。