研究揭示抗精神分裂药物抑制机制

中国科学院生物物理研究所赵岩研究组在抗精神分裂药物研究中获得新进展，阐明甘氨酸转运蛋白GlyT1的底物识别和3种抗精神分裂候选药物选择性抑制GlyT1的机制。相关论文3月20日发表于《细胞》。

精神分裂症是一种高致残率的精神疾病，至少困扰世界上约1%的人口，而GlyT1被认为是治疗精神分裂症的关键靶点之一。然而，目前针对GlyT1的治疗精神分裂症的药物仍处在临床试验阶段，探究GlyT1底物识别、离子结合、构象变化以及与其它临床试验药物分子之间的构效关系，有助于加速靶向GlyT1的药物开发进程。

研究团队在分辨率为2.6 ?的封闭态野生型GlyT1电镜结构中发现了底物甘氨酸的结合，同时鉴定了共转运的一个氯离子与两个钠离子的结合位点，阐释了底物与离子结合及转运的偶联关系。通过对比其他神经递质转运蛋白的中央结合腔及离子结合位点，研究团队识别出其中的关键差异残基，并对构成GlyT1底物和离子结合口袋的保守残基和差异残基进行了功能鉴定。同时，研究人员解析了GlyT1转运过程中的另外两种不同构象，并鉴定了基于肌氨酸的抑制剂ALX-5407以及基于非肌氨酸的抑制剂SSR504734和PF-03463275共3种临床试验药物的结合位点，阐明3种抗精神分裂候选药物选择性抑制GlyT1的机制。

此外，通过对比外向开口、封闭、内向开口3种不同构象的电镜结构，研究团队系统性阐述了分别稳定外向开口构象和内向开口构象的关键相互作用网络，丰富了对神经递质转运蛋白构象变化机制的理解。