肖瑞平/胡新立发现乳酸激活GPR81驱动肿瘤诱导的恶病质

2024年3月18日，北京大学肖瑞平及胡新立共同通讯在《Nature Metabolism》发表题为“Activation of GPR81 by lactate drives tumour-induced cachexia”的研究论文，研究发现在患有癌症恶病质的男性和女性患者以及临床相关的小鼠模型中，循环乳酸水平与体重减轻程度呈正相关。研究结果将乳酸定义为肿瘤和脂肪分解代谢与随后的肌肉萎缩之间必要且充分的联系，揭示了乳酸-GPR81 信号传导是恶性癌症并发症癌症恶病质的潜在治疗靶点。

研究背景

恶病质的特点是体重迅速减轻，约占癌症相关死亡的 20%。癌症恶病质患者会出现虚弱、厌食、贫血和疲劳，导致生活质量下降和对癌症治疗的耐受性差。虽然癌症恶病质体现了一种突出的未满足的医疗需求，但其潜在机制知之甚少。

脂肪和肌肉质量的减少是恶病质的主要表现。几种炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素（IL）-6、转化生长因子 β 和干扰素（IFN）-γ，与刺激癌细胞旺盛生长引起的脂肪和肌肉重塑有关。它们被认为是癌症恶病质发病机制的主要驱动因素。然而，抗炎治疗的多项临床试验结果令人失望，表明靶向炎症细胞因子不足以治愈癌症恶病质。迄今为止，癌症生物学和医学领域仍然存在一个基本的知识空白，即肿瘤与宿主代谢适应不良之间的联系。本研究旨在确定将肿瘤与脂肪组织和骨骼肌的代谢和结构重塑联系起来的致病因素。

研究进展

脂肪线粒体解偶联蛋白 1 （UCP1）的上调是 WAT 褐变的标志物，是恶病质的一个关键特征。通过免疫组织化学染色评估的乳酸输注还增强了小鼠中脂肪 UCP1 的表达（图 2a、b ），概括了癌症相关恶病质患者中脂肪 UCP1 的上调（图 2c、d）。更重要的是，UCP1消融在很大程度上改善了UCP1基因敲除小鼠中LLC肿瘤诱导的恶病质表现，相对于其具有相似肿瘤负荷的野生型（WT）同窝小鼠（图2e-g），表明UCP1的上调基本上与癌症恶病质的发病机制有关。

GPR81缺陷小鼠对乳酸或肿瘤诱导的恶病质具有抵抗力

为了鉴定脂肪细胞中乳酸的传感器，我们分别敲低了乳酸转运蛋白单羧酸转运蛋白 1 和 4（分别为 MCT1 和 MCT4）及其已知受体的表达，例如 GPR132、GPR4或 GPR81在脂肪基质血管部分（SVF）衍生的脂肪细胞中。值得注意的是，乳酸诱导的 UCP1 上调仅被 GPR81 特异性 siRNA 消除，而靶向其他候选者的 siRNA 则没有消除（图 2h）。为了进一步探索 GPR81 在恶病质中的功能，我们利用了 GPR81 敲除（GPR81−/−）小鼠 12，其体重和身体成分与基线时的 WT 同窝小鼠相当。通过微型泵输送乳酸后 7 天，GPR81−/− 小鼠的体重没有下降或脂肪组织质量、细胞大小或 UCP1 表达的变化（图 2i，j），血液或食物摄入的 pH 值不受乳酸输注或 GPR81 耗竭的影响。在原位肺癌模型中，GPR81消融显著延长了携带肿瘤的GPR81-/-小鼠的寿命（图2k），此外还改善了癌症相关的恶病质表型（图2l）。在LLC异种移植模型中，GPR81-/-小鼠保持体重以及脂肪和肌肉质量，尽管肿瘤诱导的血乳酸升高与WT同窝小鼠相当（图2m-o），并且乳酸水平的增加不会引起酸血症或厌食症。GPR81 耗竭也阻断了 B16 肿瘤诱导的体重减轻。此外，GPR81 缺乏消除了 LLC 肿瘤引发的低热（癌症恶病质的常见临床表现;图2p）和EE的增加（图2q）。

研究结果

本研究，我们发现循环乳酸水平与患有癌症恶病质的男性和女性患者的体重减轻程度以及临床相关的小鼠模型呈正相关。乳酸输注本身足以以剂量依赖性方式触发无肿瘤小鼠的恶病质表型。此外，我们证明脂肪特异性 G 蛋白偶联受体（GPR）81 消融，类似于全球 GPR81 缺乏症，可改善雄性小鼠乳酸诱导或肿瘤诱导的脂肪和肌肉萎缩，揭示脂肪 GPR81 是乳酸分解代谢作用的主要介质。从机制上讲，乳酸/GPR81 诱导的恶病质独立于已建立的蛋白激酶 A 分解代谢途径发生，但它是由依次激活 Gi-Gβγ-RhoA/ROCK1-p38 的信号级联介导的。这些发现强调了靶向GPR81治疗这种危及生命的癌症并发症的治疗潜力。

描绘乳酸/GPR81 下游促进癌症恶病质的信号级联的示意图