安斯泰来/辉瑞ADC+默沙东PD-1抑制剂联合疗法申报上市

今日（3月28日），中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网显示，安斯泰来（Astellas）提交的注射用维恩妥尤单抗和默沙东提交的帕博利珠单抗的上市申请获得受理。维恩妥尤单抗是一款靶向Nectin-4的抗体偶联药物（ADC），由安斯泰来和Seagen公司（已被辉瑞收购）联合开发，帕博利珠单抗是默沙东开发的一款抗PD-1单抗。根据安斯泰来新闻稿，本次申报的是维恩妥尤单抗与帕博利珠单抗联合用药的补充生物制剂许可申请（sBLA），拟用于一线治疗既往未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌成年患者。

截图来源：CDE官网

尿路上皮癌（UC）包括下尿路（膀胱和尿道）和上尿路（输尿管和肾盂）癌症，其中下尿路癌症占所有尿路上皮癌病例的90%至95%。据估计，2022年中国约有9.3万患者确诊膀胱癌，约 4.1万名患者死亡[3]。

维恩妥尤单抗是一款直接作用于Nectin-4的抗体偶联药物。Nectin-4是位于细胞表面的一种蛋白，在膀胱癌中高度表达。维恩妥尤单抗可与表达Nectin-4蛋白的细胞结合，然后将抗肿瘤成分单甲基澳瑞他汀E（MMAE）内化并释放到细胞中，导致细胞停止增殖（细胞周期阻滞）和程序性细胞死亡（凋亡）。2023年3月，CDE已经受理了维恩妥尤单抗治疗既往接受PD-1/L1和含铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的新药上市申请。

此前，安斯泰来和辉瑞与默沙东公司共同签署了一项临床合作协议，以评估安斯泰来和辉瑞的维恩妥尤单抗联合默沙东的pembrolizumab（帕博利珠单抗）用于治疗此前未接受过治疗的转移性尿路上皮癌患者的疗效。美国FDA已于2023年12月批准了维恩妥尤单抗与帕博利珠单抗联合疗法。

根据安斯泰来新闻稿介绍，此次维恩妥尤单抗用于一线治疗的联合用药疗法sBLA是基于一项3期临床试验EV-302（也称为KEYNOTE-A39）的结果。该项研究发现，联合疗法可改善既往未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），其结果具有统计学显著性和临床意义。

联合疗法的中位总生存期为31.5个月（vs 化疗组为16.1个月），即与化疗组相比，联合疗法组患者的死亡风险降低了53%。

联合用药的中位无进展生存期为12.5个月（vs 化疗组为6.3个月），即与化疗组相比，联合疗法组患者的癌症进展或死亡风险降低了55%。

在包括顺铂耐受性和PD-L1表达水平在内的预设亚组中观察到了一致的总生存期和无进展生存期结果。在顺铂耐受亚组和顺铂不耐受亚组（人数分别为244人和198人），死亡风险分别降低了47%和57%，病情进展或死亡风险分别降低了52%和57%。PD-L1低表达亚组和PD-L1高表达亚组（分别为184和254人）的死亡风险分别降低了56%和51%，病情进展或死亡风险分别降低了50%和58%。

EV-302试验中国主要研究者、北京大学肿瘤医院黑色素瘤与泌尿肿瘤内科主任郭军教授表示，中国晚期尿路上皮癌目前的一线治疗策略仍为含铂化疗，尚无其他获批的一线治疗方案。而这种以化疗为主的一线治疗方案有效率及无进展生存期都有待进一步提高，因此临床上迫切地需要一线突破性治疗方案的问世，以进一步改善患者的预后。EV-302研究的全球数据奠定了维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗作为非含铂化疗的一线方案。相比化疗，该治疗方案可使有效率达到具有临床意义的改善，中位无进展生存期提高近一倍，并显著延长了晚期尿路上皮癌患者的生存期。

广州中山大学孙逸仙纪念医院泌尿外科黄健教授表示，EV-302的全球研究数据证实了在晚期尿路上皮癌患者人群中，维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗相比于化疗的显著有效性与安全性，是过去20~30年来出现的优于含铂化疗的联合治疗方案，有望成为晚期尿路上皮癌新的一线标准治疗。希望在中国能尽早得到监管部门的批准，早日惠及更多的中国患者。