Cell重磅：我国学者发现补充牛磺酸可激活T细胞增强癌症治疗效果

胃癌（Gastric cancer，GC）是全球癌症相关死亡的第四大原因，其以腺癌为主。虽然手术切除联合化疗可以诱导大多数原发性胃癌的消退，但这些初始反应通常会在之后复发。手术后2年内复发占复发性胃癌的70%，并与生存率较差相关。然而，胃癌复发的分子机制尚未被阐明。

牛磺酸（Taurine），是一种由含硫氨基酸转化而来的氨基酸，广泛分布于体内各个组织和器官，主要以游离状态存在于组织间液和细胞内液中，因先于牛胆汁中发现而得名。常见的功能饮料中就添加有牛磺酸，以补充能量，改善疲劳。牛磺酸还被用于增强免疫力，但其对抗肿瘤免疫的作用尚不清楚。

2024年4月1日，第四军医大学西京医院的赵晓迪教授、卢瑗瑗副教授、聂勇战教授、王新教授等在国际学术期刊 Cell 期刊发表了题为：Cancer SLC6A6-mediated taurine uptake transactivates immune checkpoint genes and induces exhaustion in CD8+ T cells 的研究论文。

该研究发现，肿瘤细胞通过过表达牛磺酸转运体SLC6A6来与CD8+T细胞竞争牛磺酸，这诱导了T细胞死亡和耗竭，导致肿瘤免疫逃逸，从而促进了肿瘤进展和复发，而补充牛磺酸可以重新激活耗竭的CD8+T细胞，并提高癌症治疗效果。

近期的研究表明，肿瘤的代谢状态在疾病进展过程中不断变化。确定代谢重编程如何支持肿瘤进展并识别相关的重编程活动，可能有助于开发有效的治疗肿瘤复发的疗法。

癌症代谢的一个关键特征是增强从营养有限的环境中获取营养的能力。膜转运蛋白在营养物质的运输中发挥着关键作用。溶质载体（Solute Carriers，SLC）是较大的转运蛋白家族，它们在癌症中经常上调以满足高营养和能量需求。

越来越多的研究证据表明，肿瘤内免疫细胞依赖于溶质载体（SLC）来控制抗肿瘤免疫反应。考虑到溶质载体在胃中全局表达以维持营养吸收，目前尚不清楚溶质载体是否有助于胃癌复发。

在这项新研究中，研究团队确定了牛磺酸转运体SLC6A6（溶质载体家族成员）作为参与胃癌进展和复发的分子决定因素，并研究了SLC6A6如何改变肿瘤微环境（TME）中的牛磺酸代谢，并通过诱导T细胞耗竭来促进免疫逃逸。

具体来说，研究团队报告了与癌症相关的牛磺酸消耗导致T细胞衰竭和肿瘤进展。牛磺酸转运体SLC6A6与多种癌症的侵袭性和不良预后相关。SLC6A6介导的牛磺酸摄取促进了肿瘤细胞的恶性行为，但也增加了CD8+T细胞的生存和效应器功能。肿瘤细胞通过过表达SLC6A6来与CD8+T细胞竞争牛磺酸，这诱导了T细胞死亡和功能失调，从而促进了肿瘤进展。

从机制上讲，CD8+T细胞中的牛磺酸缺乏增加了内质网应激，以PERK-JAK1-STAT3信号依赖的方式促进ATF4转录。增加的ATF4转录激活了多个免疫检查点基因表达，并诱导了T细胞耗竭。在胃癌中，研究团队发现了化疗诱导的SP1-SLC6A6调节轴。

总的来说，这项研究结果表明，肿瘤-SLC6A6介导的牛磺酸缺乏促进了肿瘤免疫逃逸，而牛磺酸补充可以重新激活耗竭的CD8+T细胞，并提高癌症治疗的效果。