北京大学张宁/吴健民等合作揭示肝癌治疗的药敏分子分型和耐药新机制

2024年4月8日，北京大学张宁、吴健民及河南省肿瘤医院（郑州大学附属肿瘤医院）张建功共同在期刊《Cancer Cell》发表了题为“Pharmacogenomic profiling of intra-tumor heterogeneity using a large organoid biobank of liver cancer”的研究论文，该研究建立了一个PLC生物库，由来自144例患者的399个肿瘤类器官组成，它概括了亲代肿瘤的组织病理学和基因组图谱，并且可以可靠地用于药物敏感性筛选，体内模型和患者反应都证明了这一点。该研究描述了PLC异质性的特征，开发了预测性生物标志物组，并确定了联合治疗的乐伐替尼耐药机制。

研究背景

原发性肝癌(PLC)是全球癌症相关死亡的第三大原因，其中包括肝细胞癌(HCC)、肝内胆管癌(ICC)和一种肝细胞-胆管合并癌(CHC)。患者通常在需要全身性治疗的晚期被诊断为PLC，包括索拉非尼或乐伐替尼在一线治疗，瑞戈非尼或阿帕替尼在二线治疗时期。然而，这些多激酶抑制剂只能提供微弱的总体生存改善和生活质量的提高。

肿瘤间和肿瘤内异质性(ITH)已被认为是有效治疗癌症的主要障碍。先前的研究揭示了HCC和CHC的基因组异质性，反映了具有不同分子特征的不同细胞集合，这在确定药物敏感性和导致治疗失败方面具有重要意义。

研究方法

由于仑伐替尼和c-Jun抑制剂的协同作用，研究人员设计合成了六个化合物连接仑伐替尼和黎芦碱(三种c-Jun抑制剂中疗效较好的)，使其能够同时靶向相同的癌细胞，以获得更好的联合治疗效果。研究人员使用了三种仑伐替尼耐药类器官(P20C2,P74C3,P94C2)用于比较六个化合物的疗效。其中一个化合物，命名为PKUF-01，可以有效地阻断c-Jun和FGFRs，并显示出有希望的抑制效果。当进一步用类器官生物样本库评估PKUF-01时，与仑伐替尼治疗相比，敏感性显著提高(以IC50值的降低来表示)。特别是，对于来自90名患者的216个仑伐替尼耐药类器官，PKUF-01诱导了这些类器官中20.0%的显著应答，与两种单药(黎芦碱和仑伐替尼)联合治疗相比，灵敏化仑伐替尼耐药类器官的边际增加2.9%(20.0% vs. 17.1%)。PKUF-01的疗效在器官移植异种移植模型中进一步检测。如图1F所示，在三个类器官来源的异种移植模型(P20C2,P74C3和P94C2)中，使用仑伐替尼(10 mg/kg IG,QD)或黎芦碱(10 mg/kg IG,QD)治疗未能抑制肿瘤生长。相比之下，使用PKUF-01(10 mg/kg IG,QD)治疗显著抑制了肿瘤生长。

图1：一种化合物PKUF-01增加了lenvatinib耐药类器官的敏感性

此外，研究人员应用了上述基于机器学习的方法，并开发了一种多基因签名来预测PKUF-01的反应。首先，研究人员发现了205个基因的表达与PKUF-01的敏感性有显著相关性，并将TCGA-LIHC数据集的肿瘤分成四组。然后，研究人员开发了一个由17个签名基因组成的生物标志物，其中也包括c-Jun。此外，基于对PKUF-01治疗敏感性不同的类器官组的转录组图谱的GSEA分析，研究人员发现胚胎器官发育相关基因集和与干细胞相关的基因集在耐药类器官中上调；因此，针对干细胞可能是一种克服PKUF-01治疗耐药的潜在策略。

最后，通过分析整个PLC类器官样生物样本库，结果表明，PKUF-01在PLC中的疗效显著优于单独使用仑伐替尼(54.0% vs. 42.6%)，并可使10.4%以上的PLC患者获益(34.5% vs. 24.1%)。与临床上使用的7种筛选药物一起，靶向疗法总共可使48.3%的PLC患者获益。

研究结论

总之，本研究为表征基因组异质性对不同治疗药物敏感性的影响提供了宝贵的资源。研究人员开发的抗血管生成TKIs的预测性生物标志物和联合治疗方案值得进一步的临床研究，以加快肝癌的精准医疗。