叶海峰团队揭示基于细菌的创新癌症治疗方法

4月11日，华东师范大学叶海峰、管宁子共同通讯在期刊《Cell Reports Medicine》上在线发表题“Sonogenetics-controlled synthetic designer cells for cancer therapy in tumor mouse models”的研究论文，除了开发用于肿瘤治疗的安全和高性能的设计细菌外，研究还展示了一种声遗传学控制的治疗平台，可用于基于细菌的精准医疗。

研究背景

基因工程细菌作为疾病诊断和治疗的活体和智能设备越来越受到关注。工程细菌已被部署为监测胃肠道疾病的哨兵，肝转移，肝功能障碍，促进代谢紊乱的改善，并防止病原体感染。此外，某些专性或兼性厌氧细菌已被证明可以选择性地定植肿瘤，因为它们可以浸润肿瘤，特别是免疫缺陷的缺氧核心。因此，这些细菌已被设计为肿瘤特异性药物递送载体，以局部释放治疗有效载荷以抑制肿瘤生长。

该领域的初步工作使用化学线索，如水杨酸盐或L -阿拉伯糖作为基因表达的远程控制触发器。尽管如此，它们对于大多数治疗应用来说还不够，因为化学品是系统施用的，无法进行时空控制。光遗传学近期迅速发展成为一种具有高度时空特异性和可逆性的非侵入性技术。光敏蛋白，如光-氧-电压结构域和细菌光敏色素P1已被用于设计光遗传学开关以调节细菌中的基因表达；然而，由于对深层组织的渗透不良和潜在的光毒性，它们的体内应用受到阻碍。或者，超声（US），其特点是无创性、时空特异性、安全性和组织穿透性，在生物医学工程的诊断和治疗应用中引起了极大的关注。

研究发现

研究人员开发了一种可声激活的集成基因电路（SINGER），用于鼠伤寒沙门氏菌VNP20009的减毒菌株，其耐受性和安全性已在多项1期临床试验中在患者中得到证明。该电路在质粒上进行，并基于热敏转录抑制因子TlpA39进行设计，一种源自鼠伤寒沙门氏菌的TlpA突变体，它经历温度依赖性变构，并在其低温二聚体状态下特异性结合与含有TlpA特异性结合位点的合成同源启动子结合并阻断转录。

通过设计不同的合成启动子和核糖体结合位点（RBS）筛选，研究人员获得了优化的US触发的转基因表达系统，具有低背景和高诱导效率。研究人员在VNP20009中证明了SINGER系统介导的US诱导的基因表达和蛋白质分泌。此外，在US照射下，肿瘤定植VNP20009产生的治疗物质成功释放到肿瘤微环境中，抑制了肿瘤生长，并显著提高了携带多个模型肿瘤的小鼠的存活率。SINGER系统具有无创性、稳健性、组织穿透性强、精确可控等特点，为开发基于细菌的创新抗癌疗法提供了巨大的前景。

研究结论

综上所述，除了开发用于肿瘤治疗的安全和高性能的设计细菌外，研究还展示了一种声遗传学控制的治疗平台，可用于基于细菌的精准医疗。