新发现！中国科学院揭示促进TCR-T癌症免疫治疗的新策略

4月13日，中国科学院研究团队在期刊《Cell Death & Disease》上在线发表题为“STING agonist diABZI enhances the cytotoxicity of T cell towards cancer cells”的研究论文，体外和体内数据表明，STING靶向和TCR-T疗法的进展为STING激动剂与亲和增强TCR-T或其他方法相结合的临床开发和应用提供了新信息。

研究背景

免疫疗法是癌症治疗领域的一项突破性技术;然而，有一部分患者对这种治疗没有反应。它受到肿瘤异质性、肿瘤特异性抗原靶点缺失和调节性肿瘤环境的阻碍。以T细胞为基础的免疫疗法已被证明是对抗癌症的有效方法。T细胞受体工程化T细胞(TCR-T)和嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)是基于T细胞的过继疗法，通过基因修饰天然T细胞用于癌症免疫治疗。CAR-T疗法在B细胞血液系统恶性肿瘤中具有显著疗效，而大多数实体肿瘤对CAR-T细胞的反应较差。TCR-T疗法因其在实体瘤治疗中的空前前景而受到越来越多的关注。

近年来，在癌症治疗中出现了靶向先天免疫的新策略，包括DNA感应cGAS/STING通路，Toll样受体（TLR），核苷酸结合寡聚结构域样受体NLRP3和视黄酸诱导基因I（RIG-I）样受体（RLR）。近期报道，STING激动剂DMXAA和cGAMP大大增强了CAR-T细胞在肿瘤微环境中的持久性。先天免疫系统和适应性免疫系统之间的串扰可能是优化持续抗原特异性免疫的必要条件。

STING通路是一种先天免疫通路，可激活多种下游信号转导事件，常见的是IRF3激活和IFN-β基因表达。STING是一种新的潜在靶点，STING激动剂近期在癌症免疫治疗中显示出潜在的应用。因此，STING激动剂正在被开发为一种新的癌症治疗药物，对STING通路调控的更好理解正在导致候选免疫调节靶点的扩大。

STING蛋白可感知环状二核苷酸并诱导I型IFN和促炎细胞因子的表达。I型IFN信号转导在先天免疫反应中起着至关重要的作用，并对不同的免疫细胞产生多种影响，包括增强自然杀伤细胞的细胞毒性能力及其分泌IFN-γ的潜力。近期有报道称，STING激动剂diABZI可增强胶质母细胞瘤的抗肿瘤免疫和放疗。

研究发现

研究人员系统地研究了STING激动剂diABZI与适应性免疫系统之间的串扰功能和机制。研究人员建立了NY-ESO-1全敲除Mel526细胞，发现diABZI激活了STING培养基和TCR信号通路。此外，流式细胞术结果显示，STING激动剂diABZI诱导的癌细胞抗原呈递也提高了TCR-T细胞在体外和体内对肿瘤细胞的亲和力。研究结果表明，diABZI通过激活STING培养基和TCR信号通路，改善干扰素γ表达，增加肿瘤细胞的抗原呈递，从而提高TCR-T的免疫治疗效果。这表明STING激动剂可以作为一种促进TCR-T癌症免疫治疗的策略。

研究结论

综上所述，体外和体内数据表明，STING靶向和TCR-T疗法的进展为STING激动剂与亲和增强TCR-T或其他方法相结合的临床开发和应用提供了新信息。