中国医科大学揭示克服三阴性乳腺癌治疗耐药性新靶点

4月16日，中国医科大学研究团队在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上在线发表题为“CCAAT enhancer binding protein delta activates vesicle associated membrane protein 3 transcription to enhance chemoresistance and extracellular PD-L1 expression in triple-negative breast cancer”的研究论文，这项研究提供了新的证据，表明CEBPD通过VAMP3介导的自噬激活在增强各种亚型TNBC细胞的PTX抗性方面发挥着关键作用。此外，CEBPD/VAMP3轴还增加癌细胞衍生的EV递送的细胞外PD-L1水平，以抑制 CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。这些重要的观察结果可能为TNBC的治疗提供新的见解，表明CEBPD和VAMP3是克服治疗耐药性的有希望的靶点。

研究背景

2020年全球癌症统计数据显示，女性乳腺癌是全球常见的癌症，也是全球第五大癌症死亡原因。三阴性乳腺癌(TNBC)是致命的亚型，具有侵袭性强、转移和复发可能性高、生存期短等侵袭性临床特征。它约占所有乳腺癌病例的15-20%。由于雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体-2的负表达，针对这些受体的常规治疗因此对TNBC无效，留下紫杉醇(如紫杉醇;以PTX和蒽环类药物为基础的化疗作为标准方案。对于转移性疾病患者，化疗被认为是主要的治疗选择。

2011年，Lehmann等对587例TNBC患者的肿瘤标本进行基因表达谱分析，将TNBC分为基底样1型、基底样2型、间充质、间充质茎样、免疫调节性和腔内雄激素受体(LAR) 6种不同亚型。具体而言，LAR TNBC对新辅助和辅助化疗均表现出更高的耐药性，同时病理完全缓解明显较差。此外，主要基于免疫检查点抑制剂的免疫治疗已成为治疗TNBC的一种有希望的策略。不幸的是，大多数患者的耐药和免疫抑制肿瘤微环境的发展在很大程度上限制了治疗效果，甚至导致疾病进展和死亡。此外，据报道，化疗药物可增加乳腺癌细胞中程序性细胞死亡配体1 (PD-L1)的表达，PD-L1是T细胞抗肿瘤免疫的主要负调节因子。化学耐药的致病因素以及耐药与免疫逃避的相互作用尚不清楚。

研究结果

CEBPD和VAMP3在化疗耐药组织样本和PTX耐药TNBC细胞中上调。CEBPD下调增强了细胞的PTX敏感性。然而，细胞中VAMP3的进一步上调恢复了PTX耐药性，这可能是由于自噬的激活，因为自噬拮抗剂氯喹增强了细胞的PTX敏感性。发现CEBPD与VAMP3启动子结合以激活其转录。CEBPD/VAMP3轴也增加了TNBC细胞条件培养基中PD-L1的表达。TNBC细胞衍生的EV增加了共培养的CD8+T细胞的耗竭。

研究结论

综上所述，这项研究提供了新的证据，表明CEBPD通过VAMP3介导的自噬激活在增强各种亚型TNBC细胞的PTX抗性方面发挥着关键作用。此外，CEBPD/VAMP3轴还增加癌细胞衍生的EV递送的细胞外PD-L1水平，以抑制 CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。这些重要的观察结果可能为TNBC的治疗提供新的见解，表明CEBPD和VAMP3是克服治疗耐药性的有希望的靶点。