安徽医科大学、重庆医科大学联合发文：揭示癌症治疗新策略

4月22日，安徽医科大学、重庆医科大学研究团队联合在期刊《Cell Death Discovery》上发表了题为“MED15 is upregulated by HIF-2α and promotes proliferation and metastasis in clear cell renal cell carcinoma via activation of SREBP-dependent fatty acid synthesis”的研究论文，本研究中，研究人员描述了一个分子调控网络，该网络将MED15与ccRCC中SREBP通路和传统HIF-2α通路诱导的脂质代谢联系起来。作为治疗CCRCC的一种新的治疗策略,可能需要靶向ME15或抑制ME15与SREBPS的结合。

研究背景

肾细胞癌（RCC）是全球常见的恶性肿瘤之一，其中透明细胞肾细胞癌（ccRCC）是常见的组织学亚型，约占所有RCC病例的75%。ccRCC的特点是恶性上皮细胞的胞质呈透明状，这是由于在组织学染色过程中去除了大量脂质和糖原的结果。近期的研究似乎表明，HIF-2α具有更强的致癌作用，是促进肿瘤生长所必需且充分的，可以激活促肿瘤生成的靶基因。此外，HIF-2α已被证实是ccRCC的治疗靶点，在ccRCC异种移植瘤模型中发现一种HIF-2α拮抗剂可抑制肿瘤进展。研究人员进行了一项II期临床试验，以评估HIF-2α拮抗剂在晚期ccRCC患者中的安全性和有效性。然而，鉴于HIF-2α拮抗剂耐药性的快速增加，需要探索其他针对HIF-2α表达的ccRCC细胞的策略。因此，系统地探索ccRCC中潜在的HIF-2α靶基因及其功能，可能为治疗提供更可靠的理论基础。

研究进展

为了研究MED15在体内肿瘤生长中的作用，研究人员将稳定敲低MED15的OS-RC-2细胞皮下植入裸鼠的腹侧。从第6天开始，每三天测量一次肿瘤大小，直至第33天。结果显示，MED15敲低组的肿瘤重量和体积均显著降低。为了评估MED15在体内肿瘤转移中的作用，研究人员使用了尾静脉转移模型。在注射后4周和7周时，将小鼠处死，取出它们的肺脏。结果显示，在4周和7周时，MED15敲低组小鼠肺表面的转移结节显著减少。H&E染色用于确认转移结节的数量。结果显示，MED15敲低显著减少了肿瘤细胞的肺转移。免疫组化染色显示，在sh-MED15组中，MED15、PLK1和SREBP依赖的脂质合成酶（SREBP1、SREBP2、FASN、ACLY、ACC1和SCD1）的表达显著降低，这与细胞系中的结果一致。Ki67染色显示，sh-MED15组的Ki67染色显著降低，这表明MED15敲低可抑制细胞增殖。研究人员还发现sh-MED15组小鼠的脂质积累减少。这些结果表明，在皮下异种移植瘤模型中，MED15敲低可抑制脂质积累和肿瘤进展，这与细胞实验的结果一致。

为了进一步确定MED15在ccRCC中的临床意义和预后价值，研究人员分析了150例ccRCC和30例正常组织标本中的MED15表达。Kaplan-Meier生存曲线显示，高MED15组患者的总体生存率低于低MED15组患者，这表明MED15可能是ccRCC的一种潜在有价值的预后生物标志物。此外，研究人员发现肿瘤中MED15的表达较高，这种较高的表达与较高的肿瘤分期有关。这些结果表明，MED15在ccRCC中起着癌基因的作用，并有可能作为ccRCC的预后生物标志物。

MED15表达与肿瘤分期呈正相关，在ccRCC组织样本中预示着不良预后

研究结论

总之，研究人员描述了一个分子调控网络，将MED15与ccRCC中SREBP途径和传统HIF-2α途径诱导的脂质代谢联系起来。研究结果表明，MED15促进ccRCC中的脂质积累和肿瘤进展。MED15被确定为HIF-2α的下游靶点，参与了HIF-2α介导的ccRCC中的脂质积累。MED15表达增强对ccRCC生长至关重要，是不良预后的生物标志物。着力开发MED15或MED15结合SREBPs的特异性抑制剂作为ccRCC的新治疗药物可能是有必要的。