中山大学新研究：发现乳腺癌治疗新靶点，开启治疗新篇章

4月24日，中山大学研究团队在期刊《Nature Communications》上发表了题为“Wild-type IDH2 is a therapeutic target for triple-negative breast cancer”的研究论文，研究结果表明野生型IDH2在三阴性乳腺癌(TNBC)细胞中高表达，并促进其体外增殖和体内肿瘤生长。本研究揭示了三阴性乳腺癌细胞通过还原性三羧酸代谢来积极利用谷氨酰胺的代谢特性，并提示野生型IDH2在这一代谢过程中发挥重要作用，可能成为三阴性乳腺癌潜在的治疗靶点。

研究背景

代谢改变在各种类型的癌细胞中都被观察到，并被认为是癌症的一个主要标志。有氧糖酵解增加被称为瓦博格效应，是研究充分的癌细胞代谢现象，由于癌症组织对葡萄糖的摄取增加，因此构成了18F-FDG PET-CT扫描用于癌症诊断的生化基础。异柠檬酸脱氢酶(IDH1或IDH2)突变可由于致癌代谢物2-羟基戊二酸的异常生成而导致癌症发生，这一发现是代谢改变直接参与癌症发生的另一个例子。在机制上，IDH突变导致癌症发生的部分原因是2-羟基戊二酸积累诱导的表观遗传和氧化还原信号的某些变化。IDH抑制剂已被开发用于癌症治疗，这进一步强调了IDH突变在癌症中的重要作用。

研究进展

研究人员对癌症基因组图谱(TCGA)数据集和基因表达谱(GEO)进行了分析，发现与正常组织相比，野生型IDH2 mRNA在乳腺癌中的表达显著升高。在乳腺癌中，野生型IDH2 mRNA在基底型中较为显著，并且与临床分期呈正相关。利用免疫组织化学染色技术分析了正常和乳腺癌组织(包括三阴性乳腺癌[TNBC]和非三阴性乳腺癌[non-TNBC]肿瘤样本)中的IDH2蛋白表达。结果显示，TNBC和non-TNBC肿瘤组织中的IDH2蛋白表达水平均显著高于正常乳腺组织，其中TNBC肿瘤组织中的表达水平较高。值得注意的是，患者预后分析显示，TNBC患者中IDH2表达水平越高，其临床预后越差，IDH2高表达组的无复发生存时间显著缩短。乳腺癌中IDH2 mRNA表达的增加与TNBC中基因组DNA扩增和拷贝数增加显著相关。IDH2表达水平越高，患者的总生存期和进展后生存期越差。这些数据表明，野生型IDH2的高表达可能在促进TNBC癌进展方面很重要。

野生型IDH2在TNBC中高表达对支持肿瘤生长至关重要

数据还表明，野生型IDH2可能在支持TNBC细胞存活和体内肿瘤生长方面发挥着重要作用。为了评估AGI-6780对TNBC的体内治疗活性，研究人员在异种移植瘤模型中测试了AGI-6780的效果。研究还显示，DM-α-KG在400 mg/kg剂量下在抑制肿瘤生长方面显示出显著的治疗活性。这种治疗效果可以通过与化疗药物多柔比星的联合使用进一步增强。这些结果共同表明，针对IDH2或直接调节α-KG可能是治疗TNBC的一种有效策略。

研究结论

异柠檬酸脱氢酶(IDHs)的突变是不同癌症中重要的致癌事件，目前针对IDHs突变的药物开发是一个活跃的领域。本研究表明，野生型IDH2由于其特殊的代谢特性对TNBC细胞的存活至关重要，并且可能成为使用药物抑制剂治疗TNBC患者的潜在靶点。