浙江大学医学院附属第一医院发现癌症潜在预测性生物标志物

4月24日，浙江大学医学院附属第一医院研究团队在期刊《Molecular Cancer》上在线发表题为“Co-transcriptional R-loops-mediated epigenetic regulation drives growth retardation and docetaxel chemosensitivity enhancement in advanced prostate cancer”的研究论文，研究人员证明了IGF2BP可以以m6A依赖的方式调节R环代谢。在细胞核中，IGF2BP蛋白更倾向于结合甲基化DNA：RNA杂交体而不是ssRNA。此外，KH结构域对于IGF2BP和R环的结合至关重要。此外，RBM15还负责R环的m6A修饰。更重要的是，研究提供了一种新的RBM15/IGF2BPs/DNMT1跨组学调控轴，表示在前列腺癌中RNA m6A甲基化和DNA甲基化之间存在新的串扰。同时，作为IGF2BPs的共同靶点，SEMA3F与PCa患者的生存率相关，这表明它可能是一种有前景的生物标志物，可以预测未来患前列腺癌的风险。

研究背景

R环是一种常见的三链核酸结构，包括DNA-RNA杂交和置换的单链DNA，在转录过程中经常形成，可能归因于基因组稳定性和基因表达调控。近期发现RNA修饰有助于维持R环的稳定性，例如N6-甲基腺苷（m6A）。然而，m6A修饰的R环在调节基因转录中的作用仍然知之甚少。

研究发现

在研究中，研究人员证明了胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白（IGF2BP）以依赖于m6A的方式识别R环。因此，IGF2BP过表达通过阻止DNA甲基转移酶1（DNMT1）与信号素3F（SEMA3F）启动子的结合，导致前列腺癌（PCa）中的整体R环水平升高、细胞迁移抑制和细胞生长迟缓。此外，IGF2BP的K同源性（KH）结构域是识别含有m6A的R环所必需的，是肿瘤抑制功能所必需的。SEMA3F的过表达通过调节Hippo通路显著增强了多西紫杉醇对前列腺癌的化疗敏感性。研究结果指出了由IGF2BP介导的独特R环分辨率途径，强调了IGF2BP作为表观遗传R环读取器在转录遗传调控和癌症生物学中的功能重要性。

本研究总结了N6-甲基腺苷在表观遗传调控中的新作用，介绍了IGF2BP蛋白以m6A依赖性方式介导的独特R环分辨率，这可能导致前列腺癌的生长迟缓和多西紫杉醇化疗耐药。研究结果首先强调了IGF2BPs作为表观遗传R环读取器在转录遗传调控和癌症生物学中的功能重要性。此外，研究提供了一种新的RBM15/IGF2BPs/DNMT1跨组学调控m6A轴，表明了前列腺癌中RNA m6A甲基化和DNA甲基化之间的新串扰。

研究结论

综上所述，研究人员证明了IGF2BP可以以m6A依赖的方式调节R环代谢。在细胞核中，IGF2BP蛋白更倾向于结合甲基化DNA：RNA杂交体而不是ssRNA。此外，KH结构域对于IGF2BP和R环的结合至关重要。此外，RBM15还负责R环的m6A修饰。更重要的是，研究提供了一种新的RBM15/IGF2BPs/DNMT1跨组学调控轴，表示在前列腺癌中RNA m6A甲基化和DNA甲基化之间存在新的串扰。同时，作为IGF2BPs的共同靶点，SEMA3F与PCa患者的生存率相关，这表明它可能是一种有前景的生物标志物，可以预测未来患前列腺癌的风险。