天津大学合作发文：揭示结肠癌药物治疗新靶点

近日，天津大学与天津市人民医院研究人员合作在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了题为“SF3B3-regulated mTOR alternative splicing promotes colorectal cancer progression and metastasis”的研究论文，本研究结果表明，SF3B3通过调节mTOR选择性剪接和srebf1 - fasn介导的脂肪生成促进结直肠癌的进展和转移，为SF3B3作为结直肠癌治疗的药物靶点提供了强有力的证据。

研究背景

结直肠癌（CRC）是全球第二大常见诊断出的癌症，也是全球第三大癌症相关死亡原因。令人惊讶的是，在诊断时，10-30%的CRC患者已经出现了远处转移，其中大约50%会出现肝转移，这是CRC患者死亡的主要原因。虽然手术切除被认为是CRC的唯一可能治愈的治疗方法，但许多晚期CRC患者需要化疗。然而，即使经过化疗或手术，只有一小部分CRC患者能够存活超过5年。实现有效CRC治疗的挑战主要源于对CRC肿瘤发生和转移的根本病理机制的有限理解。超过90%的哺乳动物基因会发生选择性剪接（AS），这是一个过程，可以从单个基因产生多种mRNA变体。核心剪接体由五个小核核糖核蛋白（snRNPs）复合物和200多种相关蛋白质组成。cDNA序列元件或转录因子的转录调节异常会导致剪接异常，这导致了多种人类疾病，包括癌症。越来越多的证据表明，异常的AS与CRC的增殖、侵袭、凋亡、血管生成和耐药有关。

研究进展

研究人员选择了SF3B3表达较高的LoVo和HT29细胞进行敲低实验。通过筛选，研究人员确定了两种SF3B3特异性siRNA，并通过mRNA和蛋白水平验证了它们的敲低效果。两种SF3B3 siRNA显著降低了LoVo和HT29细胞的存活率和克隆形成能力，这些效果在SF3B3重新表达后得到显著缓解。相反，SF3B3过表达促进了SW480细胞（内源性SF3B3表达较低）的生长和克隆形成。

研究人员然后使用伤口愈合划痕实验和侵袭实验确定SF3B3对CRC细胞侵袭性和迁移能力的影响。研究显示SF3B3 siRNAs显著抑制了LoVo和HT29细胞的迁移和侵袭能力。免疫印迹和免疫荧光染色分析显示，SF3B3敲低增加了上皮标志物E-cadherin的水平，同时降低了间质标志物波形蛋白（VIM）和N-cadherin的水平。相反，SF3B3过表达对EMT标志物产生了相反的影响。这些发现表明，SF3B3在体外促进CRC细胞的增殖和转移。研究发现还表明，SF3B3在体内促进结直肠癌的增殖和转移。

为了评估靶向SF3B3治疗结直肠癌的潜力，研究人员构建了两个结直肠癌患者来源的异种移植(PDX)模型。通过肿瘤内注射，分别向两个PDX小鼠模型注射了shSF3B3#1和shSF3B3#2慢病毒。通过qRT-PCR验证了两个PDX小鼠模型中SF3B3的敲低。研究人员随后确定是否可以将SF3B3抑制剂与mTOR抑制剂结合用于CRC治疗。有趣的是，shSF3B3慢病毒和埃罗替尼的联合显著抑制了CRC组织培养物的生长。此外，研究人员构建了第三种PDX小鼠模型，将shSF3B3慢病毒通过肿瘤内注射给药，然后口服给予埃罗替尼。值得注意的是，联合治疗在不影响体重的情况下诱导了PDX生长的协同抑制作用。总之，这些发现表明SF3B3可能是CRC治疗的一个潜在靶点。

阐明SF3B3在结直肠癌中作用的机制模型

研究结论

总之，体外和体内研究表明，SF3B3通过调节mTOR剪接和脂质代谢促进结直肠癌进展和转移的重要性。靶向SF3B3的RNA沉默与mTOR抑制剂联合具有协同抗肿瘤作用。研究人员可能会对其他癌症类型开展更多研究，以检验靶向SF3B3是否可以广泛应用。