Nature子刊：徐明/姜长涛团队揭示糖尿病性心肌病的治疗新靶点

代谢失衡，尤其是脂质代谢失衡是糖尿病性心肌病（diabetic cardiomyopathy，DbCM）的关键特征，可导致心肌重构和心脏功能障碍。维持心肌代谢平衡是DbCM的主要治疗策略。脂肪酸是心脏产生ATP的主要底物，在正常成年人心脏中占能量供应的70%以上，在糖尿病患者中这一比例更高。脂肪酸代谢包括脂肪酸的摄取、合成和消耗。在糖尿病患者中，胰岛素抵抗和循环游离脂肪酸（FFA）升高可促进脂肪酸摄取并触发细胞内脂质积累，冗余的脂肪酸引起细胞脂毒性并破坏能量供应，对DbCM的心脏功能障碍有重要作用。

CD36是一种定位于细胞膜的脂肪酸转运酶，被认为是主要的脂肪酸转运体，在脂质稳态中发挥至关重要的作用。CD36是导致糖尿病细胞摄取过量脂肪酸的主要原因，然而，CD36过度激活的详细机制及其调控策略仍不完全清楚。

已知胆汁酸代谢在心血管和代谢疾病中发挥着至关重要的作用。TGR5作为一个主要的胆汁酸受体，已被认为与代谢调节和心肌保护有关。然而，胆汁酸-TGR5通路在维持心脏代谢稳态中的确切作用仍然不清楚。

2024年5月2日，北京大学徐明、姜长涛团队在 Nature Metabolism 期刊发表了题为：Inhibition of fatty acid uptake by TGR5 prevents diabetic cardiomyopathy 的研究论文。

该研究发现，患有糖尿病性心肌病的患者血浆胆汁酸水平降低，在小鼠模型上的研究先，TGR5的缺失增强了心脏脂肪酸摄取，导致脂质积累。从机制上讲，TGR5的缺失通过棕榈酰转移酶DHHC4介导的CD36棕榈酰化，促进了CD36在质膜上的定位。这些发现表明，TGR5-DHHC4通路调节心脏脂肪酸摄取，这突出了在糖尿病性心肌病管理中靶向TGR5的治疗潜力。

作为胆固醇的衍生物，胆汁酸（bile acid，BA）及其代谢级联反应参与了包括动脉粥样硬化、肥胖和2型糖尿病在内的多种代谢性疾病，这是通过与膜结合的TGR5和核法尼醇X受体（FXR）结合实现的。在糖尿病患者和动物模型中观察到胆汁酸的血浆水平改变，特别是那些偏向TGR5受体激活的胆汁酸，这表明糖尿病与胆汁酸代谢途径之间存在关联。

TGR5在多种组织中表达，包括脂肪组织、肠道、胆囊和大脑，广泛调节代谢稳态。之前的研究显示，TGR5还在心脏中表达，并参与维持心肌梗塞后和肝硬化性心肌病的心脏功能。关于脂质代谢，已经显示TGR5的缺失通过减少白色脂肪组织中的脂肪酸氧化（FAO）和增加脂肪酸吸收到肝脏，加剧了酒精诱导的脂肪肝和肝损伤。考虑到糖尿病中异常的胆汁酸-TGR5信号通路，以及TGR5与代谢稳态之间的密切关系，以及胆汁酸-TGR5信号通路与CD36调节之间的神秘关系，研究团队探索了TGR5对糖尿病性心肌病（DbCM）和脂质代谢的影响。

在这项研究中，研究团队利用心肌特异性敲除TGR5的转基因小鼠，在高脂饮食（HFD）/链脲佐菌素（STZ）处理或在糖尿病db/db遗传背下饲养，以诱导心脏脂毒性，研究TGR5在心脏脂质代谢中的作用。

研究结果表明，TGR5抑制心脏脂肪酸的摄取和脂质积累。这些结果在用TGR5激动剂INT-777或胆汁酸去氧胆酸（DCA）和牛磺胆酸（TCA）治疗的小鼠中得到了进一步验证。此外，TGR5敲除促进了CD36的棕榈酰化和膜定位，这一过程由棕榈酰转移酶DHHC4介导。在DHHC4敲低后，TGR5敲除诱导的心肌功能异常得到逆转。值得注意的是，在糖尿病性心肌损伤患者中，TGR5调节的胆汁酸，尤其是去氧胆酸（DCA），被发现降低了。这些发现强调了TGR5作为治疗糖尿病性心肌病（DbCM）的潜在靶点在调节心脏脂质代谢中的作用。

值得一提的是，Nature Metabolism 期刊同期发表了题为：Bile acids for diabetic cardiomyopathy 的 News & Views 文章。

该文章指出，糖尿病可通过在心肌细胞中积累有毒脂质而损害心肌细胞功能，进而导致导致心力衰竭。徐明、姜长涛团队的这项研究表明，激活胆汁酸受体TGR5可限制脂肪酸进入心肌细胞，防止糖尿病性心肌病的发生。