中南大学再发文：揭示乳腺癌抗癌新机制

5月6日，中南大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“ASS1 inhibits triple-negative breast cancer by regulating PHGDH stability and de novo serine synthesis”的研究论文，研究结果表明，ASS1直接与PHGDH结合，促进其泛素化介导的降解，抑制丝氨酸合成，从而抑制肿瘤发生。本研究为三阴性乳腺癌（TNBC）中ASS1的抗癌机制提供了一种新的机制。

研究背景

乳腺癌是导致女性死亡的常见原因之一，在分子水平上是一种变异性疾病。该病的类型中，TNBC是难处理的，其恶性程度高、预后差、复发率高，容易发生远处转移。尽管切除乳房和化疗显著提高了三阴性乳腺癌患者的生存率，但在没有全面了解潜在的机制和发病机制的情况下，预防和治疗仍会受到阻碍。因此，迫切需要对这种疾病发生和发展的机制进行全面深入的研究，以识别新的治疗靶点并提高治疗效果。

ASS1是一种公认的氨基酸合成限速酶，可催化产生精氨酸苏糖酸盐。在包括肉瘤、乳腺癌、恶性黑素瘤、肝癌、前列腺癌、胰腺癌和骨肉瘤在内的多种癌症中，ASS1表达缺失或下调很常见。多份研究报告显示，在多种肿瘤中，ASS1表达不足，并发挥肿瘤抑制因子的作用。此外，ASS1与化疗抵抗、侵袭、复发以及包括乳腺癌、肝癌、肾细胞癌和前列腺癌在内的多种癌症的不良临床结局有关，在这些癌症中，ASS1表达丢失。前期研究显示，由激活剂诱导的ASS1活性增加可通过减少嘧啶合成发挥抗癌作用。然而，仅补充嘧啶只能部分恢复细胞活力，这表明可能存在另一种涉及ASS1的抗肿瘤途径。此外，ASS1调节的分子途径尚未完全阐明，其在三阴性乳腺癌中的功能甚至更不为人所知。

研究进展

之前研究表明，ASS1过表达会抑制丝氨酸的合成。在这里，研究人员探讨了ASS1是否通过抑制丝氨酸合成来抑制三阴性乳腺癌细胞的增殖。研究人员发现，在丝氨酸和甘氨酸缺乏的条件下，ASS1过表达对Hs578T和MDA-MB-468细胞的增殖具有更强的抑制作用。此外，PHGDH敲除和敲低对这两个细胞系也有更显著的抑制作用，而ASS1敲除或敲低对PHGDH敲除或敲低细胞没有显著的促进作用。与之前研究一致，研究结果还显示，在丝氨酸和甘氨酸缺乏的培养基中，PHGDH水平升高的细胞的增殖受到抑制。研究人员还发现，在丝氨酸和甘氨酸缺乏的培养基中，ASS1敲除和敲低促进了Hs578T和MDA-MB-468细胞的增殖。相反，ASS1过表达抑制的细胞增殖被过量的丝氨酸和甘氨酸所缓解。综上所述，这些结果表明，ASS1主要通过丝氨酸合成影响TNBC细胞增殖，而过表达ASS1或敲低PHGDH会使细胞依赖于细胞外的丝氨酸和甘氨酸。

ASS1通过抑制丝氨酸合成来抑制三阴性乳腺癌细胞的增殖

研究结论

总之，研究人员发现PHGDH是ASS1的相互作用蛋白。ASS1通过对PHGDH的泛素化和降解来抑制丝氨酸的合成，这对ASS1的抗癌作用有显著贡献。ASS1敲除或敲低可增强PHGDH蛋白的稳定性，增加丝氨酸的合成，促进癌细胞增殖，从而促进肿瘤发生，为TNBC中ASS1的抗癌机制提供了一种新的机制。