中山大学等团队联合揭示肾细胞癌潜在治疗策略

5月15日，中山大学、苏州大学和广州医科大学研究人员共同通讯在期刊《CANCER RESEARCH》上在线发表题为“PABPC1L Induces IDO1 to Promote Tryptophan Metabolism and Immune Suppression in Renal Cell Carcinoma”的研究论文，研究结果表明，PABPC1L抑制和ICB的结合，可重新编程免疫抑制性TME并防止免疫逃避，代表了提高RCC患者癌症免疫治疗疗效的潜在治疗策略。

研究背景

肾细胞癌（RCC）是泌尿系统中普遍存在的恶性肿瘤，越来越常见，约占2022年美国所有新发癌症病例的4.1% 。虽然早期RCC通常通过手术治疗，但约30%的患者会复发或转移。对于转移性RCC，免疫检查点阻断（ICB）治疗对某些患者有效，但约75%的患者表现出耐药性，即使是有反应的患者终也会面临进展。目前的一线治疗将ICB与酪氨酸激酶抑制剂联合使用，但大多数患者会产生耐药性。因此，确定免疫逃避的驱动因素和新的治疗靶点以增强RCC的ICB反应性至关重要。

RCC长期以来一直被认为是一种“热”癌症，经常表现出高度的免疫浸润。一项采用质谱细胞术对原发性RCC肿瘤微环境（TME）进行深入免疫分析的综合研究显示，RCC中PD-1+ T细胞广泛浸润，并且T细胞耗竭标志物的表达与生存结果之间存在关联。此外，对232名中国患者的RCC进行蛋白质基因组学分析表明，GP1亚型具有明显的免疫抑制特征，与较差的临床结果有关。这些发现表明，免疫逃避在RCC患者中普遍存在，并且在决定长期生存率方面起着至关重要的作用。

研究发现

这项研究揭示了多聚腺苷酸结合PABPC1L蛋白调节吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）的机制，IDO1是免疫治疗的前瞻性靶点。PABPC1L 在RCC中显著上调，高PABPC1L表达与不良预后和对ICB的耐药性相关。PABPC1L通过上调IDO1、诱导T细胞功能障碍和Treg浸润来增强色氨酸代谢。PABPC1L增强了JAK2 mRNA的稳定性，导致诱导IDO1表达的JAK2-STAT1信号转导增加。此外，PABPC1L诱导的JAK2-STAT1轴激活创造了一个正反馈回路来促进PABPC1L转录。相反，在患者来源的异种移植模型中，PABPC1L缺失会降低 IDO1 表达，减轻细胞毒性T细胞抑制，并增强对抗PD-1治疗的反应性。这些发现揭示了PABPC1L在促进RCC免疫逃逸方面的关键作用，并表明抑制PABPC1L可能是一种潜在的免疫治疗方法，与ICB联合使用，以改善患者的预后。

研究结论

综上所述，研究结果表明，PABPC1L抑制和ICB的结合，可重新编程免疫抑制性TME并防止免疫逃避，代表了提高RCC患者癌症免疫治疗疗效的潜在治疗策略。