南京大学发现非小细胞肺癌免疫治疗新靶点和生物标志物

5月18日，南京大学宋勇、刘红兵共同通讯在期刊《Cell Death Discovery》上在线发表题为“NAT10-mediated upregulation of GAS5 facilitates immune cell infiltration in non-small cell lung cancer via the MYBBP1A-p53/IRF1/type I interferon signaling axis”的研究论文，研究结果表明，GAS5可以作为抗PD-1/PD-L1治疗的理想预测生物标志物，也是提高NSCLC免疫治疗方案疗效的新治疗靶点。

研究背景

肺癌是癌症相关死亡的常见原因，非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌的大多数。肺癌的发生、生长和转移受肿瘤微环境（TME）的极大影响，TME由肿瘤细胞、浸润免疫细胞、癌症相关成纤维细胞、细胞外基质等成分组成。近年来，免疫疗法改变了肺癌的治疗策略，免疫疗法靶向TME，提高了NSCLC患者的生存率。表现出“热”免疫特征的肿瘤被更多的免疫细胞浸润，这些肿瘤患者更有可能从免疫治疗中获益。肿瘤细胞可以通过分泌细胞因子、趋化因子和外泌体来调节TME，更好地了解这种相互作用对于NSCLC的新诊断、预后和治疗策略的发展至关重要。

I型干扰素信号转导起初因其抗病毒作用而被发现，并已探索其在肿瘤生物学中的作用。通常，I型干扰素信号的激活具有抗肿瘤作用，例如抑制肿瘤细胞的生长和转移以及调节免疫细胞的浸润。这些作用是通过诱导干扰素刺激基因（ISG）的表达来实现的，包括编码趋化因子和主要组织相容性复合物（MHC）分子的基因。 I型干扰素信号转导也介导肿瘤对免疫治疗的反应。目前正在探索涉及I型干扰素信号转导的新型抗癌治疗方法，其中一些方法已处于临床试验阶段。

长链非编码RNA（lncRNA）是长度超过200个核苷酸且不能翻译成功能蛋白的RNA。LncRNA生长阻滞特异性5（GAS5）起初是在生长阻滞细胞中发现的，据报道，它通过调节NF-κB通路、cAMP/CREB通路、Wnt/β-catenin通路等参与多种疾病。研究人员之前发现，在NSCLC中，GAS5被下调，与较差的临床病理特征相关，并通过增加转录后水平p53的表达来抑制肿瘤细胞的生长和迁移。

研究发现

在研究中，研究人员发现了肿瘤细胞来源的GAS5在调节肿瘤微环境中的肿瘤抑制作用。GAS5在临床上与NSCLC中巨噬细胞和T细胞的浸润呈正协调，GAS5的过表达促进了巨噬细胞和T细胞在体外和体内的募集。机制上，GAS5 通过直接结合MYBBP1A并促进MYBBP1A-p53相互作用来稳定p53，并增强p53介导的IRF1转录，从而激活I型干扰素信号并增加下游CXCL10和CCL5的产生。研究人员还发现I型干扰素信号的激活与NSCLC更好的免疫治疗效果相关。此外，GAS5的稳定性受NAT10的调控，NAT10是负责N4-乙酰胞苷（ac4C）修饰的关键酶，与GAS5结合并介导其ac4C修饰。总的来说，肿瘤细胞衍生的GAS5可以通过MYBBP1A-p53/IRF1轴激活I型干扰素信号传导，促进免疫细胞浸润，并可能与免疫治疗疗效相关，从而抑制NSCLC的进展。研究结果表明，GAS5是NSCLC联合治疗的有前景的预测标志物和潜在治疗靶点。

研究结论

综上所述，研究结果表明，GAS5可以作为抗PD-1/PD-L1治疗的理想预测生物标志物，也是提高NSCLC免疫治疗方案疗效的新治疗靶点。