厦门大学等联合开发三阴性乳腺癌创新放射免疫治疗方法

5月22日，厦门大学医学院张国君和中国科学院福建物质结构研究所张云共同通讯在期刊《ADVANCED SCIENCE》上在线发表题为“Rare Earth Nanoprobes for Targeted Delineation of Triple Negative Breast Cancer and Enhancement of Radioimmunotherapy”的研究论文，靶向多功能纳米探针已被开发用于成像引导的肿瘤描绘、放射增敏和辐射后免疫激活。这种创新的RENP可能在提高TNBC放疗和免疫治疗的有效性方面具有重要的前景。

研究背景

近年来，免疫检查点抑制剂（ICI），特别是程序性细胞死亡蛋白1/程序性细胞死亡1配体1（PD-1/PD-L1）抑制剂，在包括乳腺癌在内的20多种实体瘤的临床管理中显示出显著的疗效。PD-1/PD-L1抑制剂的机制涉及转移性和复发性三阴性乳腺癌（TNBC）中T细胞活化、T细胞功能恢复和T细胞介导的抗肿瘤反应的增强。尽管取得了这些进展，但对PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗的反应率仍然适中，通常在20-30%之间。这主要是由于免疫抑制性肿瘤微环境（TME）、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）不足、TME中巨噬细胞表型不同、缺乏PD-L1表达，肿瘤特异性抗原较弱。

人们普遍认为，放疗（RT）可以通过减轻局部区域复发来提高乳腺癌患者的长期生存率。此外，先前的研究表明，RT具有触发免疫原性细胞死亡（ICD）的能力，促进树突状细胞（DCs）成熟。放疗可以募集TIL并特异性地拓宽肿瘤内的T细胞受体库。此外，已经观察到RT增加了肿瘤细胞上PD-L1的表达，从而提高PD-L1抑制剂的疗效并改善癌症患者的生存结果。许多临床试验正在研究放疗和免疫检查点疗法（ICT）的协同作用，也称为放射免疫疗法，接受一线治疗的肺癌缓解率高达53.3%。尽管反应率显著提高，但在优化治疗结果方面仍有很大的空间。预计电离辐射联合化疗的疗效可能会因放射增敏而增强。为了提高治疗效果和延长生存时间，需要一种新的方法来增强TNBC患者的RT致敏并刺激肿瘤免疫。

增加放疗剂量可能会增强TNBC的局部区域控制和治疗效果，但过度辐射暴露会导致严重的正常组织损伤和严重的副作用。因此，通过纳米颗粒介导的方法增强固有的放射敏感性有望加强区域控制，而不必增加剂量。这促使人们探索一种新的策略，以增强放射敏感性并同时识别肿瘤定位，解决TNBC患者治疗结果欠佳的问题。为了在体内实现目标，利用稀土纳米颗粒作为可视化和靶向放射增敏剂可能是一种可行的策略。

研究发现

本研究的重点是开发用于辐射敏化的镥掺杂镧系稀土纳米颗粒，结合两亲性元素和CXCR4靶向元件AMD3100。在成功合成和表征探针后，在细胞和动物水平上进行了安全性验证和靶向研究。此外，在体外和体内评估了探针的辐射敏化特性。随后，在小动物模型中实施放射免疫治疗，以研究肿瘤的免疫激活状态，并确认RT和ICT的协同作用。研究表明，RENPs可以靶向TNBC肿瘤，诱导ROS的产生，并终增强肿瘤的放射敏感性。此外，当与ICT协同结合时，RENPs可促进肿瘤特异性抗原呈递、免疫细胞募集、免疫原性细胞死亡并抑制肿瘤生长。

研究结论

综上所述，靶向多功能纳米探针已被开发用于成像引导的肿瘤描绘、放射增敏和辐射后免疫激活。这种创新的RENP可能在提高TNBC放疗和免疫治疗的有效性方面具有重要的前景。