清华大学彭敏团队开发新型CAR-T细胞，只需一针，过敏性哮喘不再犯

大多数慢性疾病无法治愈。基于小分子或蛋白质的疗法需要反复用药甚至终身用药以维持疗效，与之相反，细胞治疗作为活细胞药物，只需一次给药即可使某些癌症获得持久缓解。例如CAR-T细胞疗法，在多种血液类癌症中展现了强大的治疗效果，但这种细胞疗法是否能够让非癌症疾病患者获得长期缓解，是当前研究的热点。

哮喘是发病率较高的呼吸道疾病之一，影响着全球超过3亿人，每年造成约25万人死亡。CAR-T细胞疗法已广泛用于癌症治疗，近年来也开始被用于治疗系统性红斑狼疮等自身免疫病，而它可能也是治疗慢性哮喘的潜在疗法，但这一直有待测试。

2024年5月27日，清华大学基础医学院彭敏团队在 Nature 子刊 Nature Immunology 上发表了题为：A single infusion of engineered long-lived and multifunctional T cells confers durable remission of asthma in mice 的研究论文。

该研究设计并开发了靶向过敏反应的诱发因素的CAR-T细胞——5TIF4细胞，单次注射这种CAR-T细胞能够持久抑制小鼠过敏性哮喘的迹象和症状。这项研究或为长期缓解过敏性哮喘提出了一种潜在疗法。

彭敏，2005年本科毕业于四川大学华西医学中心临床医学专业，2010年获得北京协和医学院免疫学博士学位，2010-2017年在美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心李明教授实验室从事博士后研究，期间在作为作者在 Cell（2014）、Science（2016）及 Nature（2017）各发表一篇论文。2017年回国加入清华大学基础医学院，现为清华大学基础医学院副教授、研究员、博士生导师。

有几个因素阻碍了利用治愈性T细胞疗法治疗非癌症疾病的发展。首先，与肿瘤不同，慢性疾病受影响的器官/组织（例如心脏、肺和肝脏）不能被简单的T细胞所消除。其次，慢性疾病是反复发作且终身持续的，因此需要这些治疗性T细胞同样具有持久性。第三，与癌症不同，大多数慢性疾病并不会立即危及生命，像当前CAR-T细胞疗法这样通常需要使用化疗预处理等侵入性且强烈的治疗方法是不可接受的。克服这些障碍对于通过工程化T细胞治愈常见慢性疾病至关重要。

哮喘是常见的慢性呼吸系统疾病，缺乏一种单次给药就能长期缓解的治疗方法。大约一半的哮喘患者表现出2型高表型，其特征是产生IgE、嗜酸性粒细胞增多、痰液过度分泌和支气管高反应性，这些是由2型细胞因子IL-4、IL-5和IL-13驱动的。靶向IL-4/IL-5/IL-13的生物制剂已被批准用于重度哮喘的治疗。然而，这些生物制剂需要终生使用，而且不是治愈性或具有成本效益的方法。

研究团队设计了一种治疗哮喘的CAR-T细胞疗法，利用IL-5作为靶向域，并通过去除BCOR和ZC3H12A来设计出能够消除嗜酸性粒细胞的长寿命CAR-T细胞，研究团队将其称为永生型和功能性IL-5 CAR-T细胞——5TIF细胞。然后，研究团队对其进行了进一步修改，使其能够产生并分泌一种IL-4突变蛋白，以阻断IL-4和IL-13信号通路，这种CAR-T细胞被命名为5TIF4细胞。

研究团队证实，在具有完全免疫能力的2型高表型哮喘小鼠模型中，无需任何预处理方案，单次输注5TIF4细胞，即可中和嗜酸性粒细并抑制哮喘病理相关蛋白质功能，持久抑制肺部炎症并缓解哮喘症状。这些5TIF4细胞被发现能维持至少一年，期间持续防止过敏性免疫反应。

这些数据表明，哮喘这种常见的慢性疾病可以通过一次性注射长寿命CAR-T细胞实现长期缓解。研究团队表示，进一步的临床试验应测试这些CAR-T细胞是否对过敏性哮喘人类患者安全有效。此外，除了哮喘外，嗜酸性粒细胞增多和2型细胞因子还参与了包括过敏、特应性皮炎、嗜酸性粒细胞增多综合征、慢性阻塞性肺疾病、嗜酸性鼻窦炎、嗜酸性白血病等多种疾病，因此，该研究开发的CAR-T细胞疗法有希望经过调整后治疗这些疾病。

Nature Immunology 期刊同期发表了题为：CAR T cells put the brakes on asthma（CAR-T细胞可减缓哮喘）的News & Views文章，指出CAR-T细胞疗法的应用范围正在超越癌症治疗领域。这项新的研究表明，CAR-T细胞还可能用于治疗过敏性哮喘，在小鼠身上进行单次输注就足以在一年以上时间内防止过敏性哮喘的发生。