研究团队发现结直肠癌诊断标志物和潜在治疗靶点

近日，上海交通大学研究团队在期刊《ADVANCED SCIENCE》上在线发表题为“Region-Specific CD16+ Neutrophils Promote Colorectal Cancer Progression by Inhibiting Natural Killer Cells”的研究论文，研究表明，CRC肿瘤组织中存在一组区域特异性CD16+中性粒细胞，并通过抑制NK细胞显示出促肿瘤活性。这些发现揭示了胆固醇摄取失调与CRC中CD16+中性粒细胞的免疫抑制活性之间的新联系，并定义了CD16+中性粒细胞干扰NK细胞抗肿瘤活性的新机制，这对未来CRC临床研究中的诊断和治疗研究具有重要意义。

研究背景

结直肠癌（CRC）是全球死亡的主要原因。免疫失调是导致结直肠癌进展的关键机制之一。健康供体和结直肠癌患者的肠道在解剖学和生理学上是不同的。这些差异与健康和结直肠癌患者中独特的区域特异性免疫特征有关，这可能为研究结直肠癌发病机制和开发治疗靶点开辟新的途径。

肠道是免疫系统中较大的隔室。肠道中的先天免疫系统不断暴露于来自饮食和共生微生物群的抗原和免疫调节剂，以及包括细菌、真菌和癌细胞在内的各种病原体。作为先天免疫的关键效应物，中性粒细胞已经进化到可以消除多种病原体并且可能非常适合在CRC中执行类似的功能。有趣的是，由于周围组织微环境、中性粒细胞的组织来源或其活化状态的差异，这些细胞可以产生截然不同的功能。

中性粒细胞的独特极化有助于它们在肿瘤发展中的异质性作用。在二元N1/N2模型中，N2中性粒细胞被描述为免疫抑制亚型并通过损害CD8+T细胞和NK细胞的抗肿瘤免疫来促进肿瘤发展。据报道，肿瘤相关中性粒细胞（TANs）中发生了几种代谢变化。例如，中性粒细胞中糖酵解上调并向磷酸戊糖途径（PPP）转移诱导中性粒细胞胞外陷阱（NET）形成。此外，脂质代谢也被描述为TANs在葡萄糖限制条件下生存的重要方式。然而，尽管先前的研究已经指出了中性粒细胞的代谢特征与其功能之间的相关性，但很少有报道揭示中性粒细胞免疫抑制活性的代谢机制，特别是在结直肠癌中。在人类癌症中，仍然缺乏一种特异性的标志物来区分免疫抑制性中性粒细胞和其他中性粒细胞亚型。

研究发现

在研究中，通过成像质谱细胞术（IMC）、免疫荧光和流式细胞术鉴定出在CRC肿瘤组织中特异性积累的CD16+中性粒细胞群，这些中性粒细胞通过干扰自然杀伤（NK）细胞证明了促肿瘤活性。研究发现，这些CD16+中性粒细胞由于CD16/TAK1/NF-κB轴的激活而具有异常的胆固醇积累，该轴上调了包括CD36和LRP1在内的胆固醇摄入的清道夫受体。因此，这些区域特异性CD16+中性粒细胞不仅竞争性地抑制NK细胞的胆固醇摄入，从而中断NK脂筏形成并阻断其抗肿瘤信号传导，而且还释放中性粒细胞胞外陷阱（NET）以诱导NK细胞死亡。此外，CD16敲除可逆转中性粒细胞的促肿瘤活性并恢复NK细胞的细胞毒性。总之，研究结果表明，CRC区域特异性CD16+中性粒细胞可以作为CRC的诊断标志物和潜在的治疗靶点。

CD16+中性粒细胞在CRC肿瘤组织中积聚

研究结论

综上所述，研究表明，CRC肿瘤组织中存在一组区域特异性CD16+中性粒细胞，并通过抑制NK细胞显示出促肿瘤活性。这些发现揭示了胆固醇摄取失调与CRC中CD16+中性粒细胞的免疫抑制活性之间的新联系，并定义了CD16+中性粒细胞干扰NK细胞抗肿瘤活性的新机制，这对未来CRC临床研究中的诊断和治疗研究具有重要意义。