抑制铁死亡！中山大学：发现肝癌治疗潜在靶点

5月28日，中山大学研究团队在期刊《Molecular Cancer》上发表了研究论文，题为“CircPIAS1 promotes hepatocellular carcinoma progression by inhibiting ferroptosis via the miR-455-3p/NUPR1/FTH1 axis”。本研究强调了circPIAS1在肝癌进展中通过调节铁死亡所发挥的关键作用。靶向circPIAS1/miR-455-3p/NUPR1/FTH1调节轴可能是治疗肝癌的一项有前途的策略。

研究背景

肝细胞癌（HCC）是全球常见的肝癌类型，占病例总数的75-85%，是癌症相关死亡的主要原因之一。尽管在消融、局部介入治疗、切除和针对肿瘤特征和疾病进展的靶向药物治疗等方面取得了进展，但由于转移和耐药问题带来的挑战，HCC患者的5年生存率仍然不理想。目前，尚未完全阐明HCC的发病机制、转移机制和耐药机制，因此迫切需要发现新的生物标志物、阐明其分子功能并开发靶向治疗策略。

铁死亡是一种由铁和脂质代谢驱动的细胞死亡形式，与氧化应激和炎症密切相关，与自噬、凋亡和坏死不同。其特征是谷胱甘肽（GSH）水平下降、铁诱导的脂质过氧化和线粒体变化。因此，铁死亡被认为是癌症治疗的有希望的靶点。研究表明，铁死亡激动剂可以克服药物耐药并抑制肿瘤转移，与其他治疗方法联合使用时，观察到增强的抗肿瘤效果。核蛋白1（NUPR1）是参与多种细胞过程的关键调节分子，包括基因表达、细胞周期进程、凋亡和应激反应。NUPR1在氧化应激与铁死亡的相互作用中发挥着关键作用。数个调节途径表明NUPR1参与铁死亡过程。研究人员证明，NUPR1通过转录激活LCN2，调节铁代谢，抑制癌细胞中的铁死亡，促进胰腺癌的进展。因此，NUPR1作为铁死亡的关键调节因子，通过调节铁代谢和增强抗氧化相关基因表达，促进癌细胞对铁死亡的抵抗。

研究发现

研究人员发现了一种新型环状RNA，circPIAS1，它是通过PIAS1基因的4-10外显子的反向剪接产生的。对circPIAS1的环状化进行了验证，包括Sanger测序和放线菌素D和RNase R处理，以确认其头尾连接序列并增强其稳定性。研究人员发现，circPIAS1在HCC组织中的表达显著上调，与HCC患者的TNM分期相关，并降低了患者的总体生存率。在体外和体内实验中，敲低circPIAS1显著诱导铁死亡，并抑制HCC细胞的增殖和迁移。机制上，circPIAS1充当了miR-455-3p的海绵，上调了其下游靶标NUPR1的表达。circPIAS1/NUPR1轴通过调节FTH1的表达，抑制HCC中的铁死亡活性，加剧HCC的进展。

本研究表明，circPIAS1的高表达增强了HCC细胞对乐伐替尼的耐药性。circPIAS1的组织特异性和分期特异性表达使其成为HCC的合适治疗靶点候选物，提供了克服乐伐替尼耐药性的潜在策略。此外，铁下垂与肿瘤抵抗之间的联系也引起了人们的关注。埃拉斯汀和GPX4抑制剂等化合物可诱导铁下垂，增强抗癌效果。ZZW-115是一种有效的NUPR1抑制剂，可诱导ROS积累和铁致细胞死亡，使其成为HCC治疗的有希望的候选药物。研究表明，ZZW-115通过阻断NUPR1的核易位，降低DNA损伤蛋白的SUMO化修饰依赖功能，从而增强癌细胞对基因毒性药物的敏感性。本研究表明，乐伐替尼与ZZW-115联合使用可显著增强铁死亡效应，从而显著减少HCC肿瘤，这为未来的癌症治疗提供了一种新的策略。

circPIAS1在HCC中的促肿瘤作用

研究结论

总之，本研究有力地证明了circPIAS1是肝癌进展中的一种致癌基因。研究人员已经证明它在促进肝癌细胞增殖和迁移的同时抑制铁死亡。这项研究加深了我们对circRNAs在肝癌发生和发展中的作用的理解，表明靶向circPIAS1/miR-455-3p/NUPR1/FTH1轴可能是治疗肝癌的一种有前途的策略。